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L'innocuité, la tolérabilité, la PK et la PD de GSK2586881 chez les patients atteints de lésions pulmonaires aiguës

31 août 2017 mis à jour par: GlaxoSmithKline

Une étude en deux parties pour étudier l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du GSK2586881 chez les patients atteints de lésions pulmonaires aiguës

Il s'agit d'une étude multicentrique randomisée de phase précoce (phase IIa) chez des sujets atteints d'une lésion pulmonaire aiguë (ALI) ou d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Le but de cette étude est d'étudier l'innocuité du GSK2586881 et de déterminer ses effets sur les personnes atteintes de lésions pulmonaires aiguës (ALI) ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

L'étude comporte deux parties : la partie A sera une enquête ouverte sur cinq sujets. La partie B sera une enquête en double aveugle contrôlée par placebo et impliquera environ 60 sujets.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une forme d'atteinte pulmonaire aiguë sévère (ALI) caractérisée par une insuffisance respiratoire hypoxémique (les poumons sont incapables d'absorber l'oxygène dans le sang artériel) et un œdème pulmonaire non cardiogénique (accumulation de liquide dans les poumons ). Le syndrome peut être causé par une lésion directe ou indirecte des poumons. Elle est associée à un taux de mortalité pouvant atteindre 40 à 50 %. Il n'y a pas de thérapies pharmacologiques commercialisées pour ce syndrome dévastateur.

Cette étude vise à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacodynamique de GSK2586881, une enzyme de conversion de l'angiotensine humaine recombinante de type 2 (rhACE2).

L'ACE2 est impliqué dans le système rénine-angiotensine (RAS), qui contrôle la pression artérielle, les électrolytes et le volume de liquide intravasculaire. On pense qu'une fonction clé de rhACE2 est le clivage de l'angiotensine II (Ang II) en Ang (1-7), qui ont des rôles physiologiques opposés. Des niveaux élevés d'Ang II sont associés à une vasoconstriction, une inflammation, une fibrose, une fuite vasculaire et une absorption de sodium. Ang (1-7) semble être une protéine contre-régulatrice dans le RAS ; associée à une vasodilatation, une anti-prolifération, une anti-inflammation et une réduction des fuites vasculaires. Il a été observé que les niveaux d'Ang II sont augmentés chez les humains atteints d'ALI/SDRA. On s'attend à ce que la réduction de l'Ang II ait un impact positif sur l'ALI et le SDRA.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

44

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Z 1M9
        • GSK Investigational Site
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V6Z 1Y6
        • GSK Investigational Site
    • Nova Scotia
      • Halifax, Nova Scotia, Canada, B3H 2Y9
        • GSK Investigational Site
    • Ontario
      • Kingston, Ontario, Canada, K7L 2V7
        • GSK Investigational Site
    • Quebec
      • Greenfield Park, Quebec, Canada, J4V 2H1
        • GSK Investigational Site
      • Sainte-Foy, Quebec, Canada, G1V 4G5
        • GSK Investigational Site
  • États-Unis
    • California
      • Sacramento, California, États-Unis, 95817
        • GSK Investigational Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • GSK Investigational Site
    • Massachusetts
      • Springfield, Massachusetts, États-Unis, 01199
        • GSK Investigational Site
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • GSK Investigational Site
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10003
        • GSK Investigational Site
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • GSK Investigational Site
      • Greensboro, North Carolina, États-Unis, 27403
        • GSK Investigational Site
      • Winston-Salem, North Carolina, États-Unis, 27517
        • GSK Investigational Site
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43215
        • GSK Investigational Site
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239
        • GSK Investigational Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19107
        • GSK Investigational Site
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • GSK Investigational Site
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
        • GSK Investigational Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Homme ou femme, 18 à 80 ans (inclus)
  • Diagnostic d'ALI avec apparition aiguë d'un rapport PaO2/FiO2 inférieur ou égal à 300 et d'infiltrats bilatéraux compatibles avec un œdème pulmonaire sur la radiographie frontale du thorax. Les infiltrats peuvent être inégaux, diffus, homogènes ou asymétriques, et nécessiter une ventilation à pression positive via un tube endotrachéal, et aucun signe clinique d'hypertension auriculaire gauche
  • Cause de l'ALI que l'on pense être associée à une infection, une septicémie, une pneumonie, une aspiration ou similaire, selon l'IP et/ou le moniteur médical
  • Le sujet doit être randomisé dans l'étude dans les 48 heures suivant le diagnostic de l'ALI
  • Période de stabilité hémodynamique (par ex. 4-6 heures) avant le début du traitement à l'étude ne nécessitant pas de mesures de réanimation avec des exigences pressives stables. Dans cette étude, l'arginine vasopressine à faible dose n'est pas considérée comme un vasopresseur et est autorisée dans les parties A et B.
  • En cas de ventilation mécanique, la durée de la ventilation mécanique doit être inférieure à 72 heures avant le début de l'administration
  • IMC compris entre 19,0 et 38,0 kg/m2 inclus
  • Le sujet ou le décideur légal est capable de donner un consentement éclairé écrit, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
  • QTcB ou QTcF inférieur à 450 ms ; ou QTc inférieur à 480 msec chez les sujets atteints de bloc de branche.
  • Alanine aminotransférase (ALT) inférieure à 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x LSN.

Critère d'exclusion:

  • Sujets dont l'état clinique se détériore rapidement ou tout sujet pour lequel l'investigateur ne considère pas qu'il existe une attente raisonnable qu'ils seront en mesure de terminer l'étude.
  • Antigène de surface de l'hépatite B, anticorps de l'hépatite C ou anticorps anti-VIH positif connu
  • Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique (score de Child Pugh supérieur ou égal à 10), ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
  • Antécédents connus d'abus de substances ou d'abus d'alcool, dans les 6 mois suivant l'étude, provoquant une maladie hépatique chronique telle que la cirrhose, l'ascite chronique ou l'hypertension portale, ou des signes connus de syndrome de sevrage au cours des 6 derniers mois.
  • Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
  • Incapacité à interrompre l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine de type 1 ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine.
  • Patients nécessitant des doses élevées de diurétiques de l'anse avec une déplétion importante du volume intravasculaire, telle qu'évaluée cliniquement
  • Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation
  • Femmes enceintes déterminées par un test hCG sérique ou urinaire positif avant l'administration
  • Femelles allaitantes
  • Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole
  • Le sujet est légalement incapable (par exemple, un prisonnier)
  • Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine
  • Hémoglobine instable (Hb inférieure à 7) au moment de la perfusion du médicament
  • Malignité ou autre affection irréversible pour laquelle la mortalité à 6 mois est estimée supérieure à 50 %
  • pH du sang artériel inférieur à 7,1 ou HCO3 sérique - inférieur à 15 (si ABG non disponible) avant le début de la perfusion
  • Maladie respiratoire chronique grave connue :
  • volume expiratoire forcé connu en 1 seconde (FEV1) / capacité vitale forcée (FVC) inférieur à 45 % prévu, ou
  • hypercapnie chronique connue (PaCO2 supérieure à 45 mmHg) ou hypoxémie chronique (PaO2 inférieure à 55 mmHg) sur FiO2 = 0,21, ou
  • VEMS connu inférieur à 15 ml/kg (par ex. 1L pour une personne de 70 kg), ou
  • preuve radiographique connue d'infiltration interstitielle chronique, ou
  • hospitalisation connue au cours des six derniers mois pour insuffisance respiratoire (PaCO2 supérieure à 50 mmHg ou PaO2 inférieure à 55 mmHg, ou saturation en oxygène inférieure à 88 % sur FiO2 = 0,21), ou
  • Maladie chronique connue, restrictive, obstructive, neuromusculaire, de la paroi thoracique ou vasculaire pulmonaire entraînant une restriction sévère de l'exercice
  • Antécédents connus de maladie neuromusculaire qui affecterait le temps sous ventilation mécanique ou altérerait la capacité de ventiler spontanément
  • Vascularite avec hémorragie alvéolaire diffuse
  • Transplantation pulmonaire
  • Insuffisance rénale préexistante sous hémodialyse ou dialyse péritonéale nécessitant une thérapie de remplacement rénal
  • Un patient sera exclu si, de l'avis de l'investigateur principal ou du moniteur médical GSK, sa participation pourrait compromettre la santé du sujet ou l'intégrité de l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: TRIPLER

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Partie A
4 doses croissantes de GSK2586881 administrées sur 2 jours
Médicament: Dose 1 GSK2586881
GSK2586881 à faible dose administré par voie intraveineuse
Médicament: Dose 2 GSK2586881
Dose moyenne GSK2586881 administrée par voie intraveineuse
Médicament: Dose 3 GSK2586881
Dose moyenne à élevée GSK2586881 administré par voie intraveineuse
Médicament: Dose 4 GSK2586881
Haute dose GSK2586881 administrée par voie intraveineuse
EXPÉRIMENTAL: Partie B
Répéter la dose moyenne-élevée de GSK2586881 (ou placebo) sur 3 jours
Médicament: Dose 3 GSK2586881
Dose moyenne à élevée GSK2586881 administré par voie intraveineuse
Médicament: Placebo (solution saline)
Administré par voie intraveineuse pour correspondre à l'intervention

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluations de la fréquence cardiaque jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Le signe vital comprenait la fréquence cardiaque. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose, 0,5 heure, 2 heures, 6 heures et 12 heures le jour 1, 0 heure le jour 2 à 0 heure, 0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 18 heures et 24 heures le Jour 3 et lors du suivi au jour 7.
Jusqu'au jour 7
Évaluations de la tension artérielle diastolique et systolique jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Les signes vitaux comprenaient la pression artérielle systolique et la pression artérielle diastolique. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose, 0,5 heure, 2 heures, 6 heures et 12 heures le jour 1, 0 heure le jour 2 à 0 heure, 0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 18 heures et 24 heures le Jour 3 et lors du suivi au jour 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètres de l'électrocardiogramme (ECG), y compris les intervalles PR, QRS, QT et QTCU et RR jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Des ECG simples à 12 dérivations ont été obtenus à l'aide d'un appareil ECG qui calculait automatiquement la fréquence cardiaque et mesurait les intervalles PR, QRS, QT, QTCU et RR. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètres hématologiques Basophiles, éosinophiles, lymphocytes, monocytes, neutrophiles totaux, numération plaquettaire et numération leucocytaire jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Les paramètres hématologiques comprenaient les basophiles, les éosinophiles, les lymphocytes, les monocytes, les neutrophiles totaux, la numération plaquettaire et la numération leucocytaire. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètres hématologiques Numération des globules rouges et évaluation de la numération des réticulocytes jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Les paramètres hématologiques comprenaient le nombre de globules rouges et le nombre de réticulocytes. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètre hématologique Évaluation de l'hémoglobine et de la concentration moyenne d'hémoglobine dans le corpuscule (MCHC) jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Les paramètres hématologiques comprenaient l'hémoglobine et le MCHC. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètre hématologique Évaluation du volume moyen des corpuscules (MCV) jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Le paramètre hématologique comprenait le MCV. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètre hématologique Évaluation moyenne de l'hémoglobine corpusculaire (MCH) jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Le paramètre hématologique comprenait MCH. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètre hématologique Évaluation de l'hématocrite jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Le paramètre hématologique comprenait l'hématocrite. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètres chimiques cliniques Calcium, chlorure, dioxyde de carbone, glucose, potassium, sodium, urée/azote uréique du sang Évaluation jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Les paramètres de chimie clinique comprenaient le calcium, le chlorure, le dioxyde de carbone, le glucose, le potassium, le sodium, l'urée/l'azote uréique du sang. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètres biochimiques cliniques Évaluation directe de la bilirubine, de la bilirubine totale, de la créatinine et de l'acide urique jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Les paramètres de chimie clinique comprenaient la bilirubine directe, la bilirubine totale, la créatinine et l'acide urique. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètres de chimie clinique Phosphatase alcaline, asparatate amino transférase, alanine amino transférase, gamma glutamyl transférase Évaluation jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Les paramètres de chimie clinique comprenaient la phosphatase alcaline, l'asparatate amino transférase, l'alanine amino transférase, la gamma glutamyl transférase. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Paramètres de chimie clinique Évaluation de l'albumine et des protéines totales jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Les paramètres de chimie clinique comprenaient l'albumine et les protéines totales. Les évaluations ont été effectuées à la pré-dose le jour 1, à 12 heures le jour 3 et au jour de suivi 7.
Jusqu'au jour 7
Nombre de participants ayant subi une évaluation d'événement indésirable (EI) et d'événement indésirable grave (EIG) jusqu'au jour 7 (partie A)
Délai: Jusqu'au jour 7
Un EI est défini comme tout événement médical indésirable chez un participant ou un participant à l'investigation clinique, temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. Un EI peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie (nouvelle ou exacerbée) temporairement associé à l'utilisation d'un médicament. Un EIG est défini comme tout événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité/incapacité, est une anomalie congénitale/malformation congénitale, peut mettre en danger le participant ou nécessite une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des autres résultats énumérés dans la définition ci-dessus, ou est un événement de lésion hépatique d'origine médicamenteuse possible.
Jusqu'au jour 7
Nombre d'évaluations égales avec EI et événements indésirables graves (EIG) jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 7
Un EI est défini comme tout événement médical indésirable chez un participant ou un participant à l'investigation clinique, temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. Un EI peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie (nouvelle ou exacerbée) temporairement associé à l'utilisation d'un médicament. Un EIG est défini comme tout événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité/incapacité, est une anomalie congénitale/malformation congénitale, peut mettre en danger le participant ou nécessite une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des autres résultats énumérés dans la définition ci-dessus, ou est un événement de lésion hépatique d'origine médicamenteuse possible.
Jusqu'au jour 7

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Analyse de la concentration pharmacocinétique plasmatique GSK2586881 (partie A)
Délai: Pré-dose, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures (Jour 1), 0 heure, 1 heure, 12 heures, 24 heures (Jour 2)
Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique de GSK2586881 ont été prélevés Pré-dose, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures (Jour 1), 0 heure, 1 heure, 12 heures, 24 heures (Jour 2) . Les données ont été présentées pour GSK2586881 Concentration pharmacocinétique plasmatique par rapport aux données temporelles pour la partie A
Pré-dose, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures (Jour 1), 0 heure, 1 heure, 12 heures, 24 heures (Jour 2)
Analyse de la concentration pharmacocinétique plasmatique GSK2586881 (partie B)
Délai: Pré-dose, 0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures (Jour 1), 0 heure (Jour 2), 0 heure, 0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 18 heures et 24 heures (Jour 3 )
Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique de GSK2586881 ont été prélevés. , 18 heures et 24 heures (Jour 3). Les données ont été présentées pour GSK2586881 Concentration pharmacocinétique plasmatique par rapport aux données temporelles pour la partie B.
Pré-dose, 0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures (Jour 1), 0 heure (Jour 2), 0 heure, 0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 18 heures et 24 heures (Jour 3 )
Analyse de la clairance des paramètres pharmacocinétiques (CL) pour GSK2586881 (Partie A)
Délai: Pré-dose, 0 heure, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures, 24 heures, 25 heures, 36 heures, 48 ​​heures
Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique de GSK2586881 ont été prélevés à la pré-dose, 0 heure, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures, 24 heures, 25 heures, 36 heures et 48 heures. La CL a été définie comme la clairance systémique du médicament parent. La clairance a été calculée pour chaque participant et la moyenne géométrique des valeurs de tous les participants a été rapportée.
Pré-dose, 0 heure, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures, 24 heures, 25 heures, 36 heures, 48 ​​heures
Analyse de la clairance des paramètres pharmacocinétiques (CL) pour GSK2586881 (partie B)
Délai: Pré-dose, 0 heure, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures, 24 heures, 25 heures, 36 heures, 48 ​​heures
Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique de GSK2586881 ont été prélevés à la pré-dose, 0 heure, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures, 24 heures, 25 heures, 36 heures et 48 heures. La CL a été définie comme la clairance systémique du médicament parent. La clairance a été calculée pour chaque participant et la moyenne géométrique des valeurs de tous les participants a été rapportée.
Pré-dose, 0 heure, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures, 24 heures, 25 heures, 36 heures, 48 ​​heures
Analyse pharmacodynamique/biomarqueurs (biomarqueurs en cascade du système rénine-angiotensine) pour inclure l'angiotensine (Ang) II et Ang (1-7) jusqu'au jour 2 (partie A)
Délai: Pré-dose, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures (Jour 1) et 0 heure, 1 heure, 12 heures et 24 heures (Jour 2).
Les biomarqueurs de la cascade du système rénine-angiotensine comprenaient Ang II et Ang (1-7). Des échantillons de sang pour les analyses de biomarqueurs ont été prélevés à la pré-dose, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures (jour 1) et 0 heure, 1 heure, 12 heures et 24 heures le jour 2.
Pré-dose, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures (Jour 1) et 0 heure, 1 heure, 12 heures et 24 heures (Jour 2).
Analyse pharmacodynamique/biomarqueurs (biomarqueurs en cascade du système rénine-angiotensine) pour inclure Ang II/Ang (1-7) jusqu'au jour 2 (Partie A)
Délai: Pré-dose, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures (Jour 1) et 0 heure, 1 heure, 12 heures et 24 heures (Jour 2).
Les biomarqueurs de la cascade du système rénine-angiotensine comprenaient Ang II/Ang (1-7). Des échantillons de sang pour les analyses de biomarqueurs ont été prélevés à la pré-dose, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures le jour 1 et 0 heure, 1 heure, 12 heures et 24 heures le jour 2.
Pré-dose, 5 minutes, 10 minutes, 2 heures, 6 heures, 10 heures, 12 heures (Jour 1) et 0 heure, 1 heure, 12 heures et 24 heures (Jour 2).
Analyse pharmacodynamique/biomarqueurs (biomarqueurs en cascade du système rénine-angiotensine) pour inclure Ang II, Ang (1-7) et Ang (1-5) jusqu'au jour 5 (partie B)
Délai: 0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 48,5 heures, 50 heures, 54 heures, 60 heures, 66 heures, 72 heures, 96 heures et 120 heures jusqu'au jour 5.
Les biomarqueurs de la cascade du système rénine-angiotensine comprenaient Ang II, Ang (1-7) et Ang (1-5). Des échantillons de sang pour les analyses de biomarqueurs ont été prélevés 0,5 heures, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 48,5 heures, 50 heures, 54 heures, 60 heures, 66 heures, 72 heures, 96 heures et 120 heures jusqu'au jour 5. Les données ont été présentées pour la médiane avec l'intervalle de crédibilité à 95 %.
0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 48,5 heures, 50 heures, 54 heures, 60 heures, 66 heures, 72 heures, 96 heures et 120 heures jusqu'au jour 5.
Analyse pharmacodynamique/biomarqueurs (biomarqueurs en cascade du système rénine-angiotensine) pour inclure Ang II/Ang (1-5) et Ang II/Ang (1-7) jusqu'au jour 5 (partie B)
Délai: 0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 48,5 heures, 50 heures, 54 heures, 60 heures, 66 heures, 72 heures, 96 heures et 120 heures jusqu'au jour 5.
Les biomarqueurs de la cascade du système rénine-angiotensine comprenaient Ang II/Ang (1-5) et Ang II/Ang (1-7) et). Des échantillons de sang pour les analyses de biomarqueurs ont été prélevés 0,5 heures, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 48,5 heures, 50 heures, 54 heures, 60 heures, 66 heures, 72 heures, 96 heures et 120 heures jusqu'au jour 5. Les données ont été présentées pour la médiane avec l'intervalle de crédibilité à 95 %.
0,5 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 48,5 heures, 50 heures, 54 heures, 60 heures, 66 heures, 72 heures, 96 heures et 120 heures jusqu'au jour 5.
Mesures d'oxygénation, y compris le niveau de pression expiratoire positive (PEP), les pressions ventilatoires maximales et les pressions ventilatoires de plateau jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 24,5, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 42, 48, 48,5, 49, 50, 52, 54, 56, 60, 66, 72 et 168 heures jusqu'au Jour 7
Les mesures d'oxygénation comprenaient la PEP la pression dans les poumons (pression alvéolaire) au-dessus de la pression atmosphérique (la pression à l'extérieur du corps) qui existe à la fin de l'expiration, la pression maximale du ventilateur le niveau de pression le plus élevé appliqué aux poumons pendant l'inspiration et la pression ventilatoire de plateau la pression appliquée aux petites voies respiratoires et aux alvéoles mesurée pendant une pause inspiratoire sur le ventilateur. Les évaluations ont été effectuées à 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 24,5, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 42, 48, 48,5, 49, 50, 52, 54, 56, 60, 66, 72 et 168 heures jusqu'au jour 7. Les données ont été présentées pour la médiane avec l'intervalle de crédibilité à 95 %.
0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 24,5, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 42, 48, 48,5, 49, 50, 52, 54, 56, 60, 66, 72 et 168 heures jusqu'au Jour 7
Mesure de l'oxygénation, y compris le rapport fraction d'oxygène inspiré/pression partielle d'oxygène dans le sang artériel (PaO2/FiO2) par oxymétrie de pouls jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 24,5, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 42, 48, 48,5, 49, 50, 52, 54, 56, 60, 66, 72 et 168 heures jusqu'au Jour 7

La mesure de l'oxygénation comprenait le rapport PaO2/FiO2 défini comme le rapport de la pression partielle d'oxygène artériel à l'oxygène inspiré fractionné par un oxymètre de pouls un appareil qui mesurait la saturation en oxygène du sang artériel chez un participant en utilisant un capteur attaché généralement à un doigt, un orteil ou oreille pour déterminer le pourcentage d'oxyhémoglobine dans le sang pulsant à travers un réseau de capillaires.

Les évaluations ont été effectuées à 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 24,5, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 42, 48, 48,5, 49, 50, 52, 54, 56, 60, 66, 72 et 168 heures jusqu'au jour 7. Les données ont été présentées pour la médiane avec l'intervalle de crédibilité à 95 %.
0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 24,5, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 42, 48, 48,5, 49, 50, 52, 54, 56, 60, 66, 72 et 168 heures jusqu'au Jour 7
Mesure de l'indice d'oxygénation jusqu'au jour 7 (partie B)
Délai: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 24,5, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 42, 48, 48,5, 49, 50, 52, 54, 56, 60, 66, 72 et 168 heures jusqu'au Jour 7
L'indice d'oxygénation a été défini comme un calcul utilisé en médecine de soins intensifs pour mesurer la fraction d'oxygène inspiré (FiO2) et son utilisation dans le corps et a été calculé à l'aide de l'équation Index d'oxygénation = FiO2 x pression moyenne des voies respiratoires/Pao2. Les évaluations ont été effectuées à 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 24,5, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 42, 48, 48,5, 49, 50, 52, 54, 56, 60, 66, 72 et 168 heures jusqu'au jour 7. Les données ont été présentées pour la médiane avec l'intervalle de crédibilité à 95 %.
0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 24,5, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 42, 48, 48,5, 49, 50, 52, 54, 56, 60, 66, 72 et 168 heures jusqu'au Jour 7
Nombre de participants atteints d'insuffisance rénale aiguë, tel que défini par le changement du jour 1 au jour 3 dans les critères de risque, de blessure, d'échec, de perte de la fonction rénale et d'insuffisance rénale terminale (RIFLE) jusqu'au jour 3 (partie B)
Délai: Jusqu'au jour 3
Le score RIFLE est composé des critères de débit de filtration glomérulaire (GFRC) et des critères de débit urinaire (UOC) et est défini comme un risque (créatinine sérique x 1,5 ou diminution du DFG > 25 %-GFRC et < 0,5 millilitre/kilogrammes/heure [ml /kg/heure] x 6 heures-UOC), blessure (créatinine sérique x 2 ou diminution du DFG > 50 % -GFRC et < 0,5 ml/kg/heure x 12 heures), échec (créatinine sérique x 3 ou diminution du DFG > 75 % [F=échec] ou créatinine sérique >=4 milligrammes/décilitre [mg/dl] avec une augmentation aiguë > 0,5 mg/dl [Fc=échec aigu sur chronique] et < 0,3 ml/kg/heure x 24 heures, ou anurie x 12 heures [Fo=Echec oligourie]). En raison de la durée de cette étude, il n'a pas été possible de calculer la perte de classe RIFLE et l'insuffisance rénale terminale de classe RIFLE. Les données ont été présentées pour le total du score de carabine, le GFR du score de carabine et l'urine du score de carabine. Abréviations NAKI = Aucune lésion rénale aiguë, R = risque, I = blessure, MISS = Impossible de dériver le score.
Jusqu'au jour 3
Évaluation du score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) aux jours 4 et 7 (partie B)
Délai: Jour 4 et Jour 7
Le score SOFA est un score de prédiction de la mortalité basé sur le degré de dysfonctionnement de 6 systèmes organiques (respiratoire, nerveux, cardiovasculaire, hépatique, coagulation et reins). Le score varie de 0 à 24. 0 (normal) à 4 (degré élevé de dysfonctionnement) est donné pour chaque système organique, un score plus élevé indiquant une plus grande gravité. Un score de 0 à 6 est associé à un taux de mortalité inférieur à 10 % tandis qu'un score entre 16 et 24 est associé à un taux de mortalité supérieur à 90 %.
Jour 4 et Jour 7
Analyse de biomarqueurs pour les biomarqueurs inflammatoires sériques, les marqueurs d'activation des neutrophiles, les marqueurs de lésion des cellules épithéliales pulmonaires, les niveaux de rénine et les niveaux d'aldostérone jusqu'au jour 5 (partie B)
Délai: 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 72 heures et 120 heures jusqu'au jour 5
Les biomarqueurs inflammatoires sériques comprenaient CXCL-8 [IL-8], IL-6, les marqueurs d'activation des neutrophiles inclus (par ex. myéloperoxydase [MPO]), les marqueurs de lésions des cellules épithéliales pulmonaires comprenaient le récepteur des produits finaux de glycation avancée [RAGE], l'angiopoïétine 2, ainsi que les niveaux de rennine et d'aldostérone. Des échantillons de sang pour les analyses de biomarqueurs ont été prélevés à 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 72 heures et 120 heures jusqu'au jour 5. Les données ont été présentées pour la médiane avec l'intervalle de crédibilité à 95 %.
12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 72 heures et 120 heures jusqu'au jour 5
Analyse des biomarqueurs pour la protéine C-réactive (CRP) biomarqueur inflammatoire sérique jusqu'au jour 5 (partie B)
Délai: 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 72 heures et 120 heures jusqu'au jour 5
Le biomarqueur inflammatoire sérique comprenait la CRP. Des échantillons de sang pour les analyses de biomarqueurs ont été prélevés à 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 72 heures et 120 heures jusqu'au jour 5. Les données ont été présentées pour la médiane avec l'intervalle de crédibilité à 95 %.
12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 72 heures et 120 heures jusqu'au jour 5
Analyse de biomarqueurs pour les marqueurs de lésion des cellules épithéliales pulmonaires Clara Cell Protein 16 [CCP16]) et Surfactant Protein D [SP-D] jusqu'au jour 5 (partie B)
Délai: 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 72 heures et 120 heures jusqu'au jour 5
Les marqueurs de lésion des cellules épithéliales pulmonaires comprenaient CCP16 et SP-D. Des échantillons de sang pour les analyses de biomarqueurs ont été prélevés à 12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 72 heures et 120 heures jusqu'au jour 5. Les données ont été présentées pour la médiane avec l'intervalle de crédibilité à 95 %.
12 heures, 24 heures, 48 ​​heures, 72 heures et 120 heures jusqu'au jour 5
Évaluation de l'immunogénicité en ce qui concerne les anticorps de liaison anti-acétychollinestérase2 (ACE2) au jour de suivi 14 et au jour de suivi 28 (partie A)
Délai: Suivi (jour 14) et suivi (jour 28)
Des échantillons de sang pour l'analyse de l'immunogénicité ont été prélevés lors du suivi (jour 14) et du suivi (jour 28). Les anticorps dirigés contre GSK2586881 ont été mesurés à l'aide d'un test de pontage par électrochimiluminescence validé. Tous les échantillons pré-dose et post-dose ont d'abord été testés pour les anticorps de liaison anti-ACE2 par des étapes de test de dépistage et de confirmation. Les échantillons post-dose testés positifs pour les anticorps de liaison anti-ACE2 ont été davantage caractérisés pour les anticorps neutralisants anti-ACE2. Les tests ont été effectués à l'aide d'une approche à plusieurs niveaux ; échantillons ont d'abord été testés dans un test de dépistage, seuls les échantillons trouvés positifs dans ce test ont été testés dans le test de confirmation.
Suivi (jour 14) et suivi (jour 28)
Évaluation de l'immunogénicité par rapport aux anticorps de liaison anti-ACE2 au jour de suivi 14 et au jour de suivi 28 (partie B)
Délai: Suivi (jour 14) et suivi (jour 28)
Des échantillons de sang pour l'analyse de l'immunogénicité ont été prélevés lors du suivi (jour 14) et du suivi (jour 28). Les anticorps dirigés contre GSK2586881 ont été mesurés à l'aide d'un test de pontage par électrochimiluminescence validé. Tous les échantillons pré-dose et post-dose ont d'abord été testés pour les anticorps de liaison anti-ACE2 par des étapes de test de dépistage et de confirmation. Les échantillons post-dose testés positifs pour les anticorps de liaison anti-ACE2 ont été davantage caractérisés pour les anticorps neutralisants anti-ACE2. Les tests ont été effectués à l'aide d'une approche à plusieurs niveaux ; échantillons ont d'abord été testés dans un test de dépistage, seuls les échantillons trouvés positifs dans ce test ont été testés dans le test de confirmation.
Suivi (jour 14) et suivi (jour 28)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

GlaxoSmithKline

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2012

Achèvement primaire (RÉEL)

1 octobre 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

6 octobre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 janvier 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 mai 2012

Première publication (ESTIMATION)

14 mai 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

28 septembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

31 août 2017

Dernière vérification

1 août 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 114622

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