Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von GSK2586881 bei Patienten mit akuter Lungenschädigung

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich, 18 - 80 Jahre (einschließlich)
• Diagnose von ALI mit akutem Beginn eines PaO2/FiO2-Verhältnisses von weniger als oder gleich 300 und bilateralen Infiltraten, die mit einem Lungenödem auf einer frontalen Röntgenaufnahme des Brustkorbs übereinstimmen. Die Infiltrate können fleckig, diffus, homogen oder asymmetrisch sein und erfordern eine positive Druckbeatmung über einen Endotrachealtubus und es gibt keinen klinischen Hinweis auf eine linksatriale Hypertonie
• Ursache von ALI, die vermutlich mit Infektion, Sepsis, Lungenentzündung, Aspiration oder ähnlichem in Zusammenhang steht, wie vom PI und/oder medizinischen Monitor beurteilt
• Der Proband muss innerhalb von 48 Stunden nach der Diagnose von ALI in die Studie randomisiert werden
• Zeitraum der hämodynamischen Stabilität (z. 4-6 Stunden) vor Beginn der Studienbehandlung, die keine Wiederbelebungsmaßnahmen erfordert, mit stabilem Blutdruckbedarf. In dieser Studie wird niedrig dosiertes Arginin-Vasopressin nicht als blutdrucksteigernd angesehen und ist in den Teilen A und B zugelassen.
• Bei mechanischer Beatmung muss die Dauer der mechanischen Beatmung vor Beginn der Dosierung weniger als 72 Stunden betragen
• BMI im Bereich von 19,0 - 38,0 kg/m2 inklusive
• Der Proband oder rechtliche Entscheidungsträger ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• QTcB oder QTcF weniger als 450 ms; oder QTc weniger als 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) weniger als 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, deren klinischer Zustand sich schnell verschlechtert, oder Probanden, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes keine vernünftige Erwartung besteht, dass sie in der Lage sein werden, die Studie abzuschließen.
• Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper oder HIV-Antikörper
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte (Child-Pugh-Score von mindestens 10) oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Bekannte Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, die eine chronische Lebererkrankung wie Zirrhose, chronischen Aszites oder portale Hypertension verursacht, oder bekannte Anzeichen eines Entzugssyndroms innerhalb der letzten 6 Monate.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Unfähigkeit, die Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Typ-1-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern abzusetzen.
• Patienten, die hohe Dosen von Schleifendiuretika mit signifikantem intravaskulärem Volumenmangel benötigen, wie klinisch beurteilt
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven Serum- oder Urin-hCG-Test vor der Dosierung
• Stillende Weibchen
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen
• Das Subjekt ist rechtlich entmündigt (z. B. ein Gefangener)
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese
• Instabiles Hämoglobin (Hb unter 7) zum Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion
• Malignität oder andere irreversible Erkrankung, für die die 6-Monats-Sterblichkeit auf mehr als 50 % geschätzt wird
• Arterieller Blut-pH-Wert unter 7,1 oder Serum-HCO3 - unter 15 (falls ABG nicht verfügbar) vor Beginn der Infusion
• Bekannte schwere chronische Atemwegserkrankung:
• bekannt forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC) weniger als 45 % vorhergesagt, oder
• bekannte chronische Hyperkapnie (PaCO2 größer als 45 mmHg) oder chronische Hypoxämie (PaO2 kleiner als 55 mmHg) bei FiO2 = 0,21, oder
• bekannter FEV1 kleiner 15 ml/kg (z.B. 1L für 70 kg Person) oder
• bekannter radiologischer Nachweis einer chronischen interstitiellen Infiltration, oder
• bekannter Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten sechs Monate wegen respiratorischer Insuffizienz (PaCO2 größer als 50 mmHg oder PaO2 kleiner als 55 mmHg oder Sauerstoffsättigung kleiner als 88 % bei FiO2 = 0,21), oder
• bekannte chronische restriktive, obstruktive, neuromuskuläre, Brustwand- oder Lungengefäßerkrankung, die zu einer schweren Einschränkung der körperlichen Betätigung führt
• Bekannte Vorgeschichte einer neuromuskulären Erkrankung, die die Zeit der mechanischen Beatmung beeinträchtigen oder die Fähigkeit zur spontanen Beatmung beeinträchtigen würde
• Vaskulitis mit diffuser alveolärer Blutung
• Lungentransplantation
• Vorbestehende Niereninsuffizienz bei Hämodialyse oder Peritonealdialyse, die eine Nierenersatztherapie erfordert
• Ein Patient wird ausgeschlossen, wenn nach Einschätzung des leitenden Prüfarztes oder des medizinischen Monitors von GSK seine Teilnahme die Gesundheit des Probanden oder die Integrität der Studie gefährden könnte.