GSK2586881 在急性肺损伤患者中的安全性、耐受性、PK 和 PD

纳入标准：

• 男女不限，18-80周岁（含）
• 急性发作的 PaO2/FiO2 比值小于或等于 300，双侧浸润与正位胸片肺水肿一致的 ALI 诊断。 浸润可能呈斑片状、弥漫性、均匀性或不对称性，需要通过气管插管进行正压通气，并且没有左心房高压的临床证据
• 根据 PI 和/或医学监测员的判断，ALI 的原因被认为与感染、败血症、肺炎、吸入或类似情况有关
• 受试者必须在 ALI 诊断后 48 小时内被随机分配到研究中
• 血流动力学稳定期（例如 4-6 小时）开始研究治疗之前，不需要复苏措施且升压需求稳定。 在这项研究中，低剂量精氨酸加压素不被视为升压药，在 A 部分和 B 部分中是允许的。
• 如果进行机械通气，机械通气的持续时间必须少于给药开始前的 72 小时
• BMI 在 19.0 - 38.0 kg/m2（含）范围内
• 受试者或法律决策者能够提供书面知情同意书，其中包括遵守同意书上列出的要求和限制。
• QTcB 或 QTcF 小于 450 毫秒；束支传导阻滞受试者的 QTc 小于 480 毫秒。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 低于正常上限 (ULN) 的 5 倍；胆红素小于或等于 1.5 x ULN。

排除标准：

• 临床状况迅速恶化的受试者或研究者认为没有合理期望能够完成研究的任何受试者。
• 已知乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体或HIV抗体阳性
• 当前或慢性肝病史（Child Pugh 评分大于或等于 10），或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
• 已知的药物滥用或酒精滥用史，在研究后 6 个月内导致慢性肝病，如肝硬化、慢性腹水或门静脉高压症，或在过去 6 个月内已知的戒断综合征证据。
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
• 无法停止使用血管紧张素转换酶 1 型抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。
• 根据临床评估，需要大剂量袢利尿剂且血管内容量显着减少的患者
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与
• 给药前通过阳性血清或尿液 hCG 测试确定的怀孕女性
• 哺乳期女性
• 不愿意或不能遵循协议中概述的程序
• 受试者在法律上无行为能力（例如囚犯）
• 肝素敏感史或肝素诱导的血小板减少症
• 输注药物时血红蛋白不稳定（Hb 小于 7）
• 估计 6 个月死亡率超过 50% 的恶性肿瘤或其他不可逆转的疾病
• 开始输注前动脉血 pH 值低于 7.1 或血清 HCO3 - 低于 15（如果 ABG 不可用）
• 已知的严重慢性呼吸道疾病：
• 已知第 1 秒用力呼气容积 (FEV1)/用力肺活量 (FVC) 低于预计值的 45%，或
• 已知慢性高碳酸血症（PaCO2 大于 45 mmHg）或慢性低氧血症（PaO2 小于 55 mmHg），FiO2 =0.21，或
• 已知 FEV1 小于 15 ml/kg（例如 体重 70 公斤的人 1 升），或
• 已知的慢性间质浸润的放射学证据，或
• 已知在过去六个月内因呼吸衰竭住院（PaCO2 大于 50 mmHg 或 PaO2 小于 55 mmHg，或 FiO2 = 0.21 时氧饱和度小于 88%），或
• 已知的慢性限制性、阻塞性、神经肌肉、胸壁或肺血管疾病导致严重的运动限制
• 已知会影响机械通气时间或损害自主通气能力的神经肌肉疾病病史
• 血管炎伴弥漫性肺泡出血
• 肺移植
• 需要肾脏替代治疗的血液透析或腹膜透析预先存在的肾功能衰竭
• 如果根据主要研究者或 GSK 医疗监督员的判断，患者将被排除在外，他​​们的参与可能危及受试者的健康或研究的完整性。