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Le rôle de la signalisation cholinergique dans la médiation des effets du GIP et/ou de la xénine-25 sur la sécrétion d'insuline

24 mai 2018 mis à jour par: Washington University School of Medicine

Les effets du GIP et/ou du xénine-25, avec et sans atropine, sur la sécrétion d'insuline chez les humains atteints de prédiabète

Le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) est une hormone produite dans l'intestin. Il est libéré immédiatement après l'ingestion d'un repas et augmente la libération d'insuline. Ceci, à son tour, aide à réduire les niveaux de glucose dans le sang. Ce circuit ne fonctionne pas correctement chez les humains atteints de diabète sucré de type 2 (T2DM).

Nous avons précédemment montré qu'un peptide appelé xénine-25 peut amplifier les effets du GIP sur la sécrétion d'insuline chez l'homme. Cependant, la xénine-25 ne le fait plus lorsque les humains développent un DT2. Ainsi, il est important de comprendre comment la xénine-25 fonctionne chez les humains sans DT2 afin que nous sachions pourquoi cela ne fonctionne pas chez les humains atteints de DT2.

L'acétylcholine est une molécule produite par des types spécifiques de nerfs. Les effets de l'acétylcholine peuvent être bloqués par un médicament appelé atropine. Nous avons précédemment montré chez la souris que l'atropine empêche la capacité de la xénine-25 à augmenter les effets du GIP sur la libération d'insuline. Le but de cet essai clinique est de déterminer si l'atropine bloque également les effets de la xénine-25 chez l'homme sans DT2. Si tel est le cas, la signalisation altérée de l'acétylcholine peut être l'une des raisons pour lesquelles les humains développent un DT2 et il pourrait être possible de développer des médicaments qui contournent ce défaut et augmentent la libération d'insuline chez les humains atteints de DT2.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Pré-diabète

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'acétylcholine est une molécule produite par des types spécifiques de nerfs. Les effets de l'acétylcholine peuvent être bloqués par un médicament appelé atropine. Nous avons précédemment montré chez la souris que l'atropine empêche la capacité de la xénine-25 à augmenter les effets du GIP sur la libération d'insuline. Le but de cet essai clinique est de déterminer si l'atropine bloque également les effets de la xénine-25 chez l'homme sans DT2. Si tel est le cas, la signalisation altérée de l'acétylcholine peut être l'une des raisons pour lesquelles les humains développent un DT2 et il peut être possible de développer des médicaments qui contournent ce défaut et augmentent la libération d'insuline chez les humains atteints de DT2.

Pour mener cette étude, nous recruterons des humains atteints de pré-diabète car ils répondent très bien à la xénine-25. Les sujets potentiels seront d'abord contrôlés pour voir s'ils ont un pré-diabète et aussi pour vérifier qu'ils peuvent participer en toute sécurité à l'étude. Une fois inscrits, les sujets viendront pour 8 visites différentes, chacune séparée d'environ 3 semaines. A chaque visite, le sujet recevra une perfusion intraveineuse de glucose de sorte que les taux de glucose sanguin augmentent lentement sur une période de 4 heures. À des occasions distinctes, le participant recevra également une perfusion GIP seul, xénine-25 seul, GIP plus xénine-25 ou un placebo. Chacune de ces 4 perfusions sera effectuée avec et sans perfusion d'atropine (donc les 8 visites). Les taux de glycémie et d'insuline, ainsi qu'une foule d'autres hormones, seront mesurés lors de chacune des visites d'étude. Une comparaison des résultats nous dira si les effets de la xénine-25 sur la libération d'insuline sont médiés par l'acétylcholine chez l'homme.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Missouri
  - Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
    - Washington University School of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

Les individus doivent être en mesure de consentir à leur propre participation (aucune déficience mentale affectant la cognition ou la volonté de suivre les instructions de l'étude).
Volontaires autrement en bonne santé qui ont un diabète borderline ou une intolérance au glucose.
Les femmes en âge de procréer doivent actuellement prendre/utiliser une méthode de contraception acceptable. Un test de grossesse sera fait au début de chaque visite. Toute femme dont le test de grossesse est positif sera retirée de l'étude.
Volonté d'effectuer toutes les visites requises.

Critère d'exclusion:

Manque de capacité cognitive pour signer le consentement ou suivre les instructions de l'étude.
Femmes qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception acceptable au cours de l'étude ou qui allaitent actuellement.
Volontaires ayant des antécédents de pancréatite aiguë.
Volontaires ayant des antécédents de cancer (sauf cancer de la peau).
Volontaire ayant des antécédents de pancréatite chronique et/ou des facteurs de risque de pancréatite chronique, y compris l'hypertriglycéridémie, l'hypercalcémie et/ou la présence de calculs biliaires.
Volontaires ayant des antécédents de troubles gastro-intestinaux, en particulier liés à la motilité/vidange gastrique comme le pontage gastrique
Sujets prenant des médicaments connus pour affecter la tolérance au glucose.
Anémie
Maladie systémique importante, y compris maladie cardiaque, rénale, inflammatoire, hépatique ou maligne nécessitant des médicaments.
Glaucome à angle fermé
Uropathie obstructive incluant hypertrophie bénigne de la prostate, sténose pylorique, myasthénie grave
Asthme
hyperthyroïdie
angine de poitrine et arythmies cardiaques, y compris bloc cardiaque
Sujets ne voulant pas autoriser l'utilisation d'albumine humaine dans la préparation des peptides.
Refus de permettre un ajustement de la glycémie (si nécessaire) avec de l'insuline IV

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: SCIENCE BASIQUE
Répartition: N / A
Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
Masquage: SEUL

Nombre de bras

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras	Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Pré-diabète Individus autrement en bonne santé présentant des taux d'hémoglobine A1c entre 6,0 % et 7,0 %	Médicament: Contrôle À partir de 0 minute, les débits de perfusion de glucose seront augmentés à 1, 2, 3, 4, 6 et 8 mg/kg/min toutes les 40 minutes. L'étude est terminée à 240 minutes. À partir de 0 minute, une perfusion intraveineuse de solution saline contenant 1 % d'albumine humaine se poursuivra pendant 240 minutes. Autres noms: Pas de peptide ni d'atropine Médicament: Xénine-25 sans atropine À partir de 0 minute, les débits de perfusion de glucose seront augmentés à 1, 2, 3, 4, 6 et 8 mg/kg/min toutes les 40 minutes. L'étude est terminée à 240 minutes. Après une dose d'amorçage de 0 à 10 minutes, la xénine-25 (dans une solution saline contenant 1 % d'albumine humaine) sera administrée à une dose constante de 4 pmoles/kg/min jusqu'à 240 minutes. Autres noms: xénine sans atropine Médicament: GIP sans atropine À partir de 0 minute, les débits de perfusion de glucose seront augmentés à 1, 2, 3, 4, 6 et 8 mg/kg/min toutes les 40 minutes. L'étude est terminée à 240 minutes. Après une dose d'amorçage de 0 à 10 minutes, le GIP (dans une solution saline contenant 1 % d'albumine humaine) sera administré à une dose de 4 pmoles/kg/min jusqu'à 240 minutes. Médicament: Placebo avec atropine À partir de 0 minute, les débits de perfusion de glucose seront augmentés à 1, 2, 3, 4, 6 et 8 mg/kg/min toutes les 40 minutes. L'étude est terminée à 240 minutes. Après une dose d'amorçage de -30 à -28 minutes, l'atropine sera administrée à dose constante de 0,3 mg/m2/heure jusqu'à 240 minutes. Autres noms: Albumine (sans peptide) avec atropine Médicament: Xénine-25 avec atropine À partir de 0 minute, les débits de perfusion de glucose seront augmentés à 1, 2, 3, 4, 6 et 8 mg/kg/min toutes les 40 minutes. L'étude est terminée à 240 minutes. Après une dose d'amorçage de 0 à 10 minutes, la xénine-25 (dans une solution saline contenant 1 % d'albumine humaine) sera administrée à une dose de 4 pmoles/kg/min jusqu'à 240 minutes. Après une dose d'amorçage de -30 à -28 minutes, l'atropine sera administrée à dose constante de 0,3 mg/m2/heure jusqu'à 240 minutes. Autres noms: xénine et atropine Médicament: GIP avec atropine À partir de 0 minute, les débits de perfusion de glucose seront augmentés à 1, 2, 3, 4, 6 et 8 mg/kg/min toutes les 40 minutes. L'étude est terminée à 240 minutes. Suite à une dose d'amorçage de 0 à 10 minutes, du GIP (solution saline contenant 1 % d'albumine humaine) sera administré à une dose de 4 pmoles/kg/min jusqu'à 240 minutes. Après une dose d'amorçage de -30 à -28 minutes, l'atropine sera administrée à dose constante de 0,3 mg/m2/heure jusqu'à 240 minutes. Autres noms: GIP et atropine Médicament: GIP plus Xenin-25 sans atropine À partir de 0 minute, les débits de perfusion de glucose seront augmentés à 1, 2, 3, 4, 6 et 8 mg/kg/min toutes les 40 minutes. L'étude est terminée à 240 minutes. Après une dose d'amorçage de 0 à 10 minutes, le GIP et la xénine-25 seront chacun administrés à une dose de 4 pmoles/kg/min jusqu'à 240 minutes. Autres noms: GIP plus xénine sans atropine Médicament: GIP plus Xenin-25 avec atropine À partir de 0 minute, les débits de perfusion de glucose seront augmentés à 1, 2, 3, 4, 6 et 8 mg/kg/min toutes les 40 minutes. L'étude est terminée à 240 minutes. Après une dose d'amorçage de 0 à 10 minutes, le GIP et la xénine-25 seront chacun administrés à une dose de 4 pmoles/kg/min jusqu'à 240 minutes. Après une dose d'amorçage de -30 à -28 minutes, l'atropine sera administrée à dose constante de 0,3 mg/m2/heure jusqu'à 240 minutes. Autres noms: GIP plus xénine avec atropine

Groupe de participants / Bras