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Pharmacocinétique et pharmacodynamique d'une nouvelle formulation de naloxone nasale à usage préhospitalier (OPI-14-001)

16 octobre 2018 mis à jour par: Norwegian University of Science and Technology
La surdose potentiellement mortelle est un problème grave chez les consommateurs d'opioïdes, notamment en Norvège. Le nombre annuel de décès par surdose est d'environ 250, supérieur aux accidents de la route. Ceux qui s'injectent de l'héroïne ou d'autres opioïdes sont considérés comme ayant le risque le plus élevé de décès par surdose. Pour sauver des vies, un traitement immédiat avec un antidote μ-opioïde tel que la naloxone est nécessaire. Habituellement, la naloxone est injectée dans un muscle ou un vaisseau sanguin. L'administration de naloxone par le nez (intranasal) a été suggérée comme alternative pour une utilisation par les équipes d'urgence et éventuellement aussi par les passants. Ce n'est pas seulement un moyen plus simple d'administrer de la naloxone, mais cela éliminerait également le risque de blessures par piqûre d'aiguille et de contamination du sang. Dans une série d'études sur la naloxone intranasale à l'Université norvégienne des sciences et technologies, cette étude explore la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la naloxone intranasale et intramusculaire chez des volontaires sains sous l'influence du rémifentanil.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Des volontaires en bonne santé seront amenés dans un état d'influence des opioïdes d'une manière bien connue, à courte durée d'action, contrôlée et sûre en utilisant le rémifentanil.

La naloxone est un médicament bien connu et bien toléré avec un excellent profil d'innocuité sur plusieurs décennies d'utilisation. La formulation actuelle s'est avérée sûre et sans effets secondaires locaux ou systémiques dans les études menées jusqu'à présent. Les excipients de la présente formulation nasale sont tous bien connus.

Cette étude a deux objectifs. Tout d'abord, pour étudier ce que la naloxone fait au corps sous l'influence des opioïdes, en appliquant un modèle bien testé avec une infusion du puissant opioïde rémifentanil (Target Control Infusion). Cela créera un état de fort effet opioïde pendant une courte période et de manière hautement contrôlée, induisant un état de myosis, une fréquence respiratoire réduite et une sensation de douleur réduite, les trois indicateurs forts des opiacés. La naloxone va contrarier ces effets, et ce changement peut être mesuré. Le choix de 0,8 mg de naloxone intramusculaire à des fins de comparaison signifie que la nouvelle formulation de naloxone intranasale sera comparée au protocole de traitement bien établi et décrit pour les surdoses d'opioïdes en Norvège utilisé aujourd'hui.

Dans un deuxième temps, le profil pharmacocinétique de la naloxone intranasale et intramusculaire sera étudié. Les mêmes mesures que dans les études préparatoires (OPI 12-001 et OPI 13-001) seront prises : concentration sérique de naloxone au fil du temps pour calculer la concentration maximale, le temps jusqu'à la concentration maximale, l'aire sous la courbe et la biodisponibilité relative. Il y a deux raisons principales de répéter ces mesures. Contrairement aux études précédentes dans le cadre du protocole actuel, les participants seront sous l'influence d'opioïdes puissants. Cela peut avoir des effets physiologiques significatifs, et il sera exploré si la pharmacocinétique de la formulation intranasale est modifiée. L'autre raison est que dans cette étude, la pharmacocinétique de la naloxone sera comparée à la posologie réelle et aux voies d'administration de la naloxone telles qu'utilisées par les médecins et les ambulanciers paramédicaux en milieu préhospitalier. Cela n'a pas été fait auparavant, malgré l'utilisation répandue de ce traitement. Les mesures de rémifentanil dans le sérum ouvrent la possibilité de relier directement les données pharmacodynamiques à une concentration sérique réelle de l'opioïde en même temps.

On veillera à ne pas inclure les utilisateurs d'opioïdes dans cette étude car la naloxone précipiterait le sevrage aigu. Les éventuels toxicomanes seront également exclus ainsi que les personnes qui ont accès au rémifentanil et au matériel de perfusion dans leur travail quotidien, bien que le potentiel d'abus de cette drogue hautement spécialisée soit minime.

La sécurité de la formulation sera également étudiée en mesurant les signes vitaux et en permettant au patient de signaler tout inconfort nasal ou effet indésirable potentiel au cours de l'étude.

En pesant le dispositif de pulvérisation et les seringues intramusculaires avant et après la décharge, la fiabilité de la dose délivrée sera confirmée.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

12

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Norvège
      • Trondheim, Norvège
        • Department of Circulation and Medical Imaging

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 38 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Classe I de l'American Society of Anesthesiologists (ASA)
  • ECG sans anomalies pathologiques
  • Plage d'IMC de 18,5 à 24,9 kg/m2.

  • valeurs de laboratoire dans les valeurs de référence à l'hôpital St Olav pour le test hématologique et biochimique pertinent pour l'inclusion :

    • Hémoglobine (homme : 13,4-17,0 g/dL, femme 11,7 - 15,3 g/dL)
    • Créatinine (homme : 60-105 micromole/L, femme 45 - 90 micromole/L)
    • Aspartate aminotransférases (ASAT) (homme : 15-45 U/L, femme : 15-35 U/L)
    • Alanine transaminase (ALAT) (mâle : 10-70 U/L, femelle : 10-45 U/L)
    • Gamma glutamyl transpeptidase (GT) (homme : 10-80 U/L, femme : 10-45 U/L)
    • Pour les femmes en âge de procréer : HCG sérique (normal sous 3 ans/L)
  • Consentement éclairé signé et coopération attendue des sujets pour le traitement

Critère d'exclusion:

  • Prendre des médicaments, y compris des plantes médicinales, la dernière semaine avant les visites de traitement
  • Actuel ou antécédents d'abus de drogues et/ou d'alcool (Pour évaluer la consommation problématique de drogues ou d'alcool, nous utilisons l'outil de dépistage CAGE AID)
  • Antécédents de contact avec la police ou les autorités concernant des infractions liées à l'alcool ou à la drogue
  • Antécédents d'utilisation prolongée d'analgésiques opioïdes
  • Antécédents d'allergie médicamenteuse
  • Avoir une maladie nasale locale ou une chirurgie nasale au cours des 2 derniers mois ou un rhume récent au cours de la semaine dernière
  • Femmes enceintes (HCG supérieur à 3 ans/L à l'inclusion)
  • Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraceptifs à haute efficacité (Contraceptifs oraux, Patch (Evra), Implants, Anneau vaginal, DIU hormonal, Dispositif intra-utérin au cuivre (DIU), Stérilisation) tout au long de la période d'étude jusqu'à leur dernière visite.
  • Femmes qui allaitent
  • Participants ayant accès au rémifentanil ou à d'autres opioïdes puissants sur leur lieu de travail quotidien.
  • Hypersensibilité à la naloxone ou au chlorhydrate de rémifentanil et/ou à l'un de ses excipients.
  • Toute raison pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, le patient ne devrait pas participer.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: naloxone intranasale
8 mg/ml de naloxone 0,1 ml IN en une bouffée dans une narine en position couchée
Médicament: Naloxone intranasale
Administrer 0,1 ml 8 mg/ml de naloxone par voie intranasale, dose = 0,8 mg de naloxone
Médicament: Rémifentanil
Administrer le rémifentanil par voie intraveineuse au moyen d'une perfusion de contrôle cible, modèle Minto à une cible de 2,5 ng/ml. Ceci pour atteindre un état d'influence opioïde sûr et prévisible pour évaluer la réponse pharmacodynamique à la naloxone. Après traitement de 4 participants, protocole modifié le 22 janvier 2015 pour réduire l'objectif de rémifentanil à 1,25 ng/ml dans les 4 suivants. Chez les 4 derniers participants, la dose sera décidée plus tard, mais ne dépassera pas 2,5 ng/ml.
Dispositif: Aptar Unidose
Il s'agit du dispositif de pulvérisation choisi, et sa fonction dans ce cadre (pulvérisation à l'envers) sera évaluée en pesant le dispositif avant et après l'administration.
Comparateur actif: Naloxone intramusculaire
0,4 mg/ml Naloxone B Braun 2 ML dans le muscle deltoïde
Médicament: Rémifentanil
Administrer le rémifentanil par voie intraveineuse au moyen d'une perfusion de contrôle cible, modèle Minto à une cible de 2,5 ng/ml. Ceci pour atteindre un état d'influence opioïde sûr et prévisible pour évaluer la réponse pharmacodynamique à la naloxone. Après traitement de 4 participants, protocole modifié le 22 janvier 2015 pour réduire l'objectif de rémifentanil à 1,25 ng/ml dans les 4 suivants. Chez les 4 derniers participants, la dose sera décidée plus tard, mais ne dépassera pas 2,5 ng/ml.
Médicament: Naloxone intramusculaire
Administrer 2 mL, dose intramusculaire de naloxone 0,8 mg
Autres noms:
  • Naloxone B Braun 0,4 mg/ml

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Profil pharmacodynamique de la naloxone - Seuil de douleur à la chaleur
Délai: 120 minutes
Nous mesurerons le temps jusqu'à l'inversion maximale et la durée d'inversion de l'effet opioïde sur le seuil de douleur à la chaleur mesuré. Les seuils de douleur à la chaleur seront testés à l'aide d'un Thermotest Somedic MSA (Somedic AB, Hørby, Suède). Cet appareil permet de mesurer la relation entre l'intensité des stimuli thermiques contrôlés et la perception associée. Le stimulus (1 degré Celsius par seconde de temps de montée) est appliqué sur la peau intacte par une thermode portative tout en surveillant la température. La thermode (surface 25x 50 mm= 12,5 cm2) sera placée sur l'éminence thénar non dominante. Une fois que la sensation passe de chaude à douloureuse, le sujet arrête l'augmentation de la température en appuyant sur un bouton, et la thermode se refroidit. Le seuil de douleur thermique (HPT) est mesuré en degrés C et nous calculerons la moyenne de trois HPT simples répétés.
120 minutes
Profil pharmacodynamique de la naloxone. Pupillométrie
Délai: 120 minutes
À l'aide d'un pupillomètre Neuroptics VIP 200 (Neuroptics, Irvine, CA, États-Unis), nous mesurerons la taille des pupilles en tant que mesure pharmacodynamique. Les visites de traitement se dérouleront dans une pièce calme, avec un éclairage ambiant modéré et stable. À l'aide d'un luxomètre, nous assurerons des conditions d'éclairage similaires à chaque visite de chaque participant. Nous demanderons au participant de se concentrer sur un point éloigné de la pièce. Le pupillomètre sera placé sur l'œil mesuré et sa position ajustée jusqu'à ce que l'œil soit correctement aligné sur l'écran LCD du pupillomètre. La lecture sera enregistrée dans le CRF et/ou la feuille de travail locale Une mesure des pupilles devrait prendre moins de 10 secondes, et le résultat est donné en millimètre, avec une précision de 0,1 mm et les résultats enregistrés. C'est une mesure non invasive et sans douleur.
120 minutes

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables
Délai: minimum 6 jours
seront signalés du début de la première séance à la visite de suivi.
minimum 6 jours
Quantifier les concentrations sériques de rémifentanil à des moments précis
Délai: 110 minutes
Mesurer la concentration sérique de rémifentanil par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GCMS) à 0,15,30,45, 60 et 90 minutes.
110 minutes
Adéquation du dispositif de pulvérisation en milieu préhospitalier
Délai: 100 minutes
En alourdissant le dispositif de pulvérisation avant et après l'administration intranasale pour évaluer la fonction chez le patient en décubitus dorsal.
100 minutes
Pharmacocinétique : aire sous la courbe de la naloxone IN et IM
Délai: 360 minutes
Mesure de la naloxone sérique aux temps 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 60, 90, 120, 240 et 360 minutes après l'administration de naloxone
360 minutes
Pharmacocinétique : concentration maximale (Cmax) de naloxone IN et IM
Délai: 360 minutes
Mesure de la naloxone sérique aux temps 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 60, 90, 120, 240 et 360 minutes après l'administration de naloxone
360 minutes
Pharmacocinétique : temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de la naloxone IN et IM
Délai: 360 minutes
Mesure de la naloxone sérique aux temps 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 60, 90, 120, 240 et 360 minutes après l'administration de naloxone
360 minutes

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Norwegian University of Science and Technology

Collaborateurs

St. Olavs Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 décembre 2014

Achèvement primaire (Réel)

1 avril 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

1 septembre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 novembre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 décembre 2014

Première publication (Estimation)

4 décembre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 octobre 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 octobre 2018

Dernière vérification

1 octobre 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • OPI-14-001
  • 2014-001465-27 (Numéro EudraCT)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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