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Étude visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du LCZ696, suivie d'une étude en double aveugle de 52 semaines comparant le LCZ696 à l'énalapril chez des patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque

12 janvier 2023 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Étude multicentrique ouverte pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du LCZ696, suivie d'une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlée par un comparateur actif de 52 semaines pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du LCZ696 par rapport à l'énalapril en pédiatrie Patients âgés de 1 mois à < 18 ans atteints d'insuffisance cardiaque due à un dysfonctionnement systolique systémique du ventricule gauche

Cette étude se compose de deux parties (Partie 1 et Partie 2). Le but de la partie 1 est d'évaluer la façon dont le corps absorbe, distribue et élimine le médicament LCZ696. Cela aidera à déterminer la dose appropriée de LCZ696 pour la partie 2 de l'étude.

L'objectif de la partie 2 est de comparer l'efficacité et l'innocuité du LCZ696 avec l'énalapril chez les patients pédiatriques insuffisants cardiaques pendant 52 semaines de traitement.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude se compose de deux parties (Partie 1 et Partie 2). Le but de la partie 1 est d'évaluer la façon dont le corps absorbe, distribue et élimine le médicament LCZ696. Cela aidera à déterminer la dose appropriée de LCZ696 pour la partie 2 de l'étude.

L'objectif de la partie 2 est de comparer l'efficacité et l'innocuité du LCZ696 avec l'énalapril chez les patients pédiatriques insuffisants cardiaques pendant 52 semaines de traitement.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

393

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Erlangen, Allemagne, 91054
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Allemagne, 79106
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Allemagne, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Leipzig, Allemagne, 04289
        • Novartis Investigative Site
      • Stuttgart, Allemagne, 70174
        • Novartis Investigative Site
  • Arabie Saoudite
      • Riyadh, Arabie Saoudite, 11211
        • Novartis Investigative Site
  • Argentine
    • Buenos Aires
      • Ramos Mejia, Buenos Aires, Argentine, B1704ETD
        • Novartis Investigative Site
    • Provincia De Salta
      • Ciudad de Salta, Provincia De Salta, Argentine, A4406BPF
        • Novartis Investigative Site
  • Bulgarie
      • Sofia, Bulgarie, 1309
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 1C9
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Chine
      • Beijing, Chine, 100037
        • Novartis Investigative Site
      • Shanghai, Chine, 200127
        • Novartis Investigative Site
      • Shanghai, Chine, 200062
        • Novartis Investigative Site
    • Guangdong
      • Guangzhou, Guangdong, Chine, 510623
        • Novartis Investigative Site
  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de, 03080
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Corée, République de, 06351
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Corée, République de, 03722
        • Novartis Investigative Site
    • Gyeongsangnam Do
      • Yangsan, Gyeongsangnam Do, Corée, République de, 50612
        • Novartis Investigative Site
  • Croatie
      • Zagreb, Croatie, 10000
        • Novartis Investigative Site
  • Espagne
      • Madrid, Espagne, 28046
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Espagne, 28009
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Cordoba, Andalucia, Espagne, 14004
        • Novartis Investigative Site
    • Cataluna
      • Barcelona, Cataluna, Espagne, 08950
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espagne, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Finlande
      • Helsinki, Finlande, 00290
        • Novartis Investigative Site
  • France
      • Montpellier, France, 34295 CEDEX 5
        • Novartis Investigative Site
      • Paris, France, 75015
        • Novartis Investigative Site
      • Pessac, France, 33600
        • Novartis Investigative Site
  • Fédération Russe
      • Moscow, Fédération Russe, 125412
        • Novartis Investigative Site
      • Saint Petersburg, Fédération Russe, 197341
        • Novartis Investigative Site
  • Hongrie
      • Budapest, Hongrie, H 1096
        • Novartis Investigative Site
  • Inde
    • Delhi
      • New Delhi, Delhi, Inde, 110 060
        • Novartis Investigative Site
      • New Delhi, Delhi, Inde, 110076
        • Novartis Investigative Site
    • Gujarat
      • Ahmedabad, Gujarat, Inde, 380 060
        • Novartis Investigative Site
    • Kerala
      • Kochi, Kerala, Inde, 682041
        • Novartis Investigative Site
  • Israël
      • Be'er-Sheva, Israël, 84101
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
      • Napoli, Italie, 80131
        • Novartis Investigative Site
    • BG
      • Bergamo, BG, Italie, 24127
        • Novartis Investigative Site
    • BO
      • Bologna, BO, Italie, 40138
        • Novartis Investigative Site
    • FI
      • Firenze, FI, Italie, 50132
        • Novartis Investigative Site
    • MI
      • Milano, MI, Italie, 20162
        • Novartis Investigative Site
    • PD
      • Padova, PD, Italie, 35128
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italie, 00165
        • Novartis Investigative Site
    • TO
      • Torino, TO, Italie, 10126
        • Novartis Investigative Site
  • Japon
      • Saitama, Japon, 330 8777
        • Novartis Investigative Site
    • Aichi
      • Obu, Aichi, Japon, 474 8710
        • Novartis Investigative Site
    • Hokkaido
      • Sapporo city, Hokkaido, Japon, 060 8648
        • Novartis Investigative Site
    • Nagasaki
      • Omura, Nagasaki, Japon, 856-8562
        • Novartis Investigative Site
    • Tokyo
      • Bunkyo ku, Tokyo, Japon, 113 8655
        • Novartis Investigative Site
      • Setagaya-ku, Tokyo, Japon, 157-8535
        • Novartis Investigative Site
      • Shinjuku ku, Tokyo, Japon, 162 8666
        • Novartis Investigative Site
    • Toyama
      • Toyama-city, Toyama, Japon, 930-0194
        • Novartis Investigative Site
  • Jordan
    • JOR
      • Amman, JOR, Jordan, 11183
        • Novartis Investigative Site
  • L'Autriche
      • Innsbruck, L'Autriche, 6020
        • Novartis Investigative Site
  • Le Portugal
      • Coimbra, Le Portugal, 3000 075
        • Novartis Investigative Site
      • Lisboa, Le Portugal, 1169 024
        • Novartis Investigative Site
    • Lisboa
      • Carnaxide, Lisboa, Le Portugal, 2799 523
        • Novartis Investigative Site
  • Liban
      • Beirut, Liban
        • Novartis Investigative Site
      • El Achrafîyé, Liban, 166830
        • Novartis Investigative Site
  • Pologne
      • Gdansk, Pologne, 80-952
        • Novartis Investigative Site
      • Warszawa, Pologne, 04 730
        • Novartis Investigative Site
  • Singapour
      • Singapore, Singapour, 229899
        • Novartis Investigative Site
  • Suisse
      • Lausanne, Suisse, 1011
        • Novartis Investigative Site
  • Taïwan
      • Kaohsiung City, Taïwan, 83301
        • Novartis Investigative Site
      • Taipei, Taïwan, 10041
        • Novartis Investigative Site
  • Tchéquie
      • Praha 5, Tchéquie, 150 06
        • Novartis Investigative Site
  • Thaïlande
      • Bangkok, Thaïlande, 10400
        • Novartis Investigative Site
    • Bangkok
      • Bangkoknoi, Bangkok, Thaïlande, 10700
        • Novartis Investigative Site
  • Turquie
      • Ankara, Turquie, 06490
        • Novartis Investigative Site
      • Izmir, Turquie, 35040
        • Novartis Investigative Site
      • Konak, Turquie, 35210
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • California
      • Loma Linda, California, États-Unis, 92354
        • Novartis Investigative Site
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90027
        • Novartis Investigative Site
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • Novartis Investigative Site
      • Palo Alto, California, États-Unis, 94304
        • Novartis Investigative Site
      • San Diego, California, États-Unis, 92123
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Gainesville, Florida, États-Unis, 32610
        • Novartis Investigative Site
      • Miami, Florida, États-Unis, 33136
        • Novartis Investigative Site
      • Saint Petersburg, Florida, États-Unis, 33701
        • Novartis Investigative Site
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Novartis Investigative Site
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Novartis Investigative Site
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109-5238
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • Novartis Investigative Site
      • Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Novartis Investigative Site
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10029
        • Novartis Investigative Site
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Novartis Investigative Site
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, États-Unis, 28203
        • Novartis Investigative Site
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104 4399
        • Novartis Investigative Site
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75235
        • Novartis Investigative Site
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84113
        • Novartis Investigative Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105
        • Novartis Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 mois à 17 ans (ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion clés :

  • Insuffisance cardiaque chronique (ICC) résultant d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche et recevant un traitement HF chronique (si pas nouvellement diagnostiqué)
  • Classification II-IV de la New York Heart Association (NYHA) (enfants plus âgés : 6 à <18 ans) ou classification Ross CHF II-IV (enfants plus jeunes : < 6 ans)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche systémique ≤ 45 % ou raccourcissement fractionnaire ≤ 22,5 %
  • Pour l'étude de la partie 1 : les patients doivent être traités avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) avant le dépistage. Les patients des groupes 1 et 2 doivent être actuellement traités avec l'équivalent de dose d'au moins 0,2 mg/kg d'énalapril avant l'administration du LCZ696 3,1 mg/kg. Les patients du groupe 3 participeront au LCZ696 0,8 mg/kg et non au LCZ696 3,1 mg/kg.
  • Physiologie biventriculaire avec ventricule gauche systémique

Critères d'exclusion clés :

  • Patient avec ventricule unique ou ventricule droit systémique
  • Patients répertoriés pour une transplantation cardiaque (en tant que statut 1A du United Network for Organ Sharing) ou hospitalisés en attente d'une transplantation (sous inotropes ou avec un dispositif d'assistance ventriculaire)
  • Troubles du rythme soutenus ou symptomatiques non contrôlés par un traitement médicamenteux ou un dispositif
  • Patients ayant subi une chirurgie cardiovasculaire ou une intervention percutanée pour pallier ou corriger des malformations cardiovasculaires congénitales dans les 3 mois suivant la visite de dépistage. Patients devant subir une chirurgie cardiaque corrective au cours des 12 mois suivant l'entrée dans la partie 2
  • Patients atteints d'une maladie valvulaire obstructive non opérée ou régurgitante sévère (aortique, pulmonaire ou tricuspide), ou d'une obstruction systémique importante de l'éjection ventriculaire ou d'une obstruction de l'arc aortique
  • Patients atteints de cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique
  • Myocardite active
  • Hypertension vasculaire rénale (y compris sténose de l'artère rénale)
  • Maladie pulmonaire obstructive modérée à sévère
  • Potassium sérique > 5,3 mmol/L
  • Antécédents d'œdème de Quincke
  • Allergie ou hypersensibilité aux ACEI/ARA

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: DOUBLE

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Partie 1 : étiquette ouverte LCZ696
LCZ696 ouvert : Pour les groupes d'âge 1 et 2, soit 1) 0,8 mg/kg ou 2) 3,1 mg/kg ou les deux. Pour le groupe d'âge 3, soit 1) 0,4 mg/kg ou 2) 1,6 mg/kg ou les deux. Après l'évaluation LCZ696 PK, les patients seront maintenus sous énalapril en ouvert fourni localement par le site de l'étude, ou la norme de soins également fournie localement par le site de l'étude, pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, si le patient avait l'intention de participer à la partie 2.
Médicament: LCZ696
LCZ696 : 3,125 mg de granulés (conditionnés en gélules contenant 4 ou 10 granulés)
Médicament: Enalapril
Comprimés d'énalapril : dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg
Médicament: LCZ696
LCZ696 : granulés de 3,125 mg (conditionnés en gélules contenant 4 ou 10 granulés), comprimés : dosages de 50 mg, 100 mg, 200 mg
ACTIVE_COMPARATOR: Partie 2 : Énalapril
La dose cible d'énalapril est de 0,2 mg/kg bid (dose quotidienne totale de 0,4 mg/kg) avec une dose maximale de 10 mg bid (dose quotidienne totale de 20 mg). Administré en double aveugle.
Médicament: Placebo du LCZ696
Médicament: Enalapril
Comprimés d'énalapril : dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg
EXPÉRIMENTAL: Partie 2 : LCZ696
Les granulés LCZ696 à 3,125 mg et la formulation adulte (50, 100, 200 mg) peuvent être administrés en fonction du poids du patient. Administré en double aveugle.
Médicament: Placebo de l'énalapril
Médicament: LCZ696
LCZ696 : 3,125 mg de granulés (conditionnés en gélules contenant 4 ou 10 granulés)
Médicament: LCZ696
LCZ696 : granulés de 3,125 mg (conditionnés en gélules contenant 4 ou 10 granulés), comprimés : dosages de 50 mg, 100 mg, 200 mg

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 1 : Pharmacocinétique des analytes LCZ696 (sacubitril, LBQ657 et valsartan) : concentration maximale du médicament dans le plasma (Cmax)
Délai: Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Les analyses de la Cmax étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les concentrations plasmatiques des analytes sacubitril/valsartan ont été déterminées à l'aide d'une méthode LCMS/MS validée avec une limite inférieure de quantification (LLOQ) de 1 ng/mL pour le sacubitril, 20 ng/mL pour LBQ657 et 10 ng/mL pour le valsartan. Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales.
Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Partie 1 : Pharmacocinétique des analytes LCZ696 (sacubitril, LBQ657 et valsartan) : délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax)
Délai: Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Les analyses de Tmax étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les concentrations plasmatiques des analytes sacubitril/valsartan ont été déterminées à l'aide d'une méthode LCMS/MS validée avec une limite inférieure de quantification (LLOQ) de 1 ng/mL pour le sacubitril, 20 ng/mL pour LBQ657 et 10 ng/mL pour le valsartan. Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales.
Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Partie 1 : Pharmacocinétique des analytes LCZ696 (sacubitril, LBQ657 et valsartan) : aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini (AUCinf)
Délai: Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Les analyses de l'ASCinf étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les concentrations plasmatiques des analytes sacubitril/valsartan ont été déterminées à l'aide d'une méthode LCMS/MS validée avec une limite inférieure de quantification (LLOQ) de 1 ng/mL pour le sacubitril, 20 ng/mL pour LBQ657 et 10 ng/mL pour le valsartan. Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales.
Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Partie 1 : Pharmacocinétique des analytes LCZ696 (sacubitril, LBQ657 et valsartan) : nombre de participants ayant une aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de l'instant zéro au dernier (AUClast)
Délai: Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Comme spécifié dans le protocole et le SAP, l'analyse de cette mesure de résultat a été effectuée sur la base de la dose de LCZ696 administrée dans les différents groupes d'âge.
Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Partie 1 : Pharmacocinétique des analytes LCZ696 (sacubitril et valsartan) : clairance du plasma (CL/F)
Délai: Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Les analyses étaient basées sur les concentrations plasmatiques de deux analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril) et valsartan). Les concentrations plasmatiques des analytes sacubitril/valsartan ont été déterminées à l'aide d'une méthode LCMS/MS validée avec une limite inférieure de quantification (LLOQ) de 1 ng/mL pour le sacubitril, 20 ng/mL pour LBQ657 et 10 ng/mL pour le valsartan. Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales. La CL/F n'a pas été estimée pour LBQ657 car il s'agit d'un métabolite.
Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Partie 1 : Pharmacocinétique des analytes LCZ696 (sacubitril) : temps nécessaire pour que la concentration du médicament diminue de moitié (T 1/2)
Délai: Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Les analyses de T1/2 étaient basées sur les concentrations plasmatiques de sacubitril. Les concentrations plasmatiques des analytes sacubitril/valsartan ont été déterminées à l'aide d'une méthode LCMS/MS validée avec une limite inférieure de quantification (LLOQ) de 1 ng/mL pour le sacubitril, 20 ng/mL pour LBQ657 et 10 ng/mL pour le valsartan. Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales. Le T1/2 pour les autres analytes de LCZ696 (LBQ657 et Valsartan) n'a pas pu être estimé en raison du court délai de collecte des échantillons.
Groupe d'âge 1 : pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 24 heures facultatives après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 : pré-dose et 1, 2, 4, 10, 24 heures facultatives après l'administration le jour 1 des périodes 1 et 2
Partie 1 : Pharmacodynamique (PD) des analytes LCZ696 (sacubitril, LBQ657 et valsartan) : modification par rapport à la valeur initiale du peptide natriurétique plasmatique de type B (BNP)
Délai: Valeur initiale (0 h avant la dose), 4 et 8 h après la dose le jour 1 de la période 1 et de la période 2
Des biomarqueurs ont été utilisés pour évaluer les effets PD de LCZ696. Les biomarqueurs sanguins d'intérêt potentiel comprenaient le BNP plasmatique. Les biomarqueurs liés à l'insuffisance cardiaque ou au mécanisme d'action du médicament à l'étude ont été mesurés. Des statistiques récapitulatives sur le changement par rapport à la ligne de base à chaque instant sont présentées. L'évaluation de base est définie comme la dernière évaluation non manquante (programmée ou non programmée) avant (l'heure de la première dose du médicament à l'étude dans la période associée à la dose). Pour chaque point temporel post-dose, les participants sont inclus si et seulement si le participant a à la fois une évaluation pré-dose et une évaluation du point temporel actuel observées.
Valeur initiale (0 h avant la dose), 4 et 8 h après la dose le jour 1 de la période 1 et de la période 2
Partie 1 : Pharmacodynamique des analytes LCZ696 (sacubitril, LBQ657 et valsartan) : changement par rapport à la valeur initiale dans le plasma N-terminal Pro-brain Natriuretic Peptide (NTproBNP)
Délai: Ligne de base (0 h avant la dose) et optionnelle 24 h après l'administration le jour 1 de la période 1 et de la période 2
Des biomarqueurs ont été utilisés pour évaluer les effets PD de LCZ696. Les biomarqueurs sanguins d'intérêt potentiel comprenaient le NTproBNP plasmatique. Les biomarqueurs liés à l'insuffisance cardiaque ou au mécanisme d'action du médicament à l'étude ont été mesurés. Des statistiques récapitulatives sur le changement par rapport à la ligne de base à chaque instant sont présentées. L'évaluation de base est définie comme la dernière évaluation non manquante (programmée ou non programmée) avant (l'heure de la première dose du médicament à l'étude dans la période associée à la dose). Pour chaque point temporel post-dose, les participants sont inclus si et seulement si le participant a à la fois une évaluation pré-dose et une évaluation du point temporel actuel observées.
Ligne de base (0 h avant la dose) et optionnelle 24 h après l'administration le jour 1 de la période 1 et de la période 2
Partie 1 : Pharmacodynamique des analytes LCZ696 (sacubitril, LBQ657 et valsartan) : changement par rapport à la ligne de base dans le plasma cyclique guanosine monophosphate (cGMP)
Délai: Valeur initiale (0 h avant la dose), 4 et 8 h après la dose le jour 1 de la période 1 et de la période 2
Des biomarqueurs ont été utilisés pour évaluer les effets PD de LCZ696. Les biomarqueurs sanguins d'intérêt potentiel comprenaient le cGMP plasmatique. Les biomarqueurs liés à l'insuffisance cardiaque ou au mécanisme d'action du médicament à l'étude ont été mesurés. Des statistiques récapitulatives sur le changement par rapport à la ligne de base à chaque instant sont présentées. L'évaluation de base est définie comme la dernière évaluation non manquante (programmée ou non programmée) avant (l'heure de la première dose du médicament à l'étude dans la période associée à la dose). Pour chaque point temporel post-dose, les participants sont inclus si et seulement si le participant a à la fois une évaluation pré-dose et une évaluation du point temporel actuel observées.
Valeur initiale (0 h avant la dose), 4 et 8 h après la dose le jour 1 de la période 1 et de la période 2
Partie 1 : Pharmacodynamique des analytes LCZ696 (sacubitril, LBQ657 et valsartan) : changement par rapport à la ligne de base dans l'urine cGMP
Délai: Au départ (0 h avant la dose), 4 à 8 h après la dose le jour 1 de la période 1 et de la période 2
Des biomarqueurs ont été utilisés pour évaluer les effets PD de LCZ696. Les biomarqueurs sanguins d'intérêt potentiel comprenaient le cGMP urinaire. Les biomarqueurs liés à l'insuffisance cardiaque ou au mécanisme d'action du médicament à l'étude ont été mesurés. Des statistiques récapitulatives sur le changement par rapport à la ligne de base à chaque instant sont présentées. L'évaluation de base est définie comme la dernière évaluation non manquante (programmée ou non programmée) avant (l'heure de la première dose du médicament à l'étude dans la période associée à la dose). Pour chaque point temporel post-dose, les participants sont inclus si et seulement si le participant a à la fois une évaluation pré-dose et une évaluation du point temporel actuel observées.
Au départ (0 h avant la dose), 4 à 8 h après la dose le jour 1 de la période 1 et de la période 2
Partie 2 : Pourcentage de participants avec le pire événement dans chaque catégorie en fonction du classement mondial
Délai: Jusqu'à 52 semaines
Le classement mondial est basé sur 5 catégories classées du pire au meilleur résultat : Catégorie 1 : Décès ; United Network for Organ Sharing (UNOS) statut 1A pour la transplantation cardiaque ou équivalent ; dispositif d'assistance ventriculaire (VAD)/oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO)/ventilation mécanique/pompe à ballonnet intra-aortique nécessaire pour le maintien de la vie à la fin de l'étude. Catégorie 2 : Aggravation de l'IC (WHF) ; défini par les signes et les symptômes de l'IC nécessitant une intensification du traitement de l'IC. Catégorie 3 : Aggravation ; pire New York Heart Association (NYHA)/Ross ou pire Patient Global Impression of Severity (PGIS); et autre classement par domaine de fonctionnement physique de l'inventaire de la qualité de vie pédiatrique (PedsQL). Catégorie 4 : Inchangé ; NYHA/Ross inchangé et PGIS inchangé ; et un classement supplémentaire par domaine de fonctionnement physique PedsQL. Catégorie 5 : Amélioré ; NYHA/Ross amélioré ou PGIS amélioré (ni l'un ni l'autre ne peut être pire) ; et un classement supplémentaire par domaine de fonctionnement physique PedsQL. Les participants avec le pire événement dans chaque catégorie sont rapportés ici.
Jusqu'à 52 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 1 : Pourcentage de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (EIAT)
Délai: De la première dose à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la partie 1
Un événement indésirable (EI) est tout événement médical indésirable associé à l'utilisation d'un médicament chez l'homme, qu'il soit considéré comme lié à un médicament ou non, qui survient après qu'un participant a donné son consentement éclairé. Les TEAE au cours de la partie 1 sont définis comme tout EI enregistré avec sa date de début (enregistrée ou imputée) postérieure ou égale à la date de la première dose du médicament à l'étude dans la partie 1 et sa date de début antérieure ou égale à la date de fin de la partie 1.
De la première dose à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la partie 1
Partie 2 : Pourcentage de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (EIAT)
Délai: De la première dose à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la partie 2 (jusqu'à 56 semaines)
Un EI est tout événement médical indésirable associé à l'utilisation d'un médicament chez l'homme, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament, qui survient après qu'un participant a donné son consentement éclairé. Les TEAE au cours de la partie 2 sont définis comme tout EI enregistré avec sa date de début (enregistrée ou imputée) postérieure ou égale à la date de la première dose du médicament à l'étude dans la partie 2 et sa date de début antérieure ou égale à la date de fin de partie 2.
De la première dose à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la partie 2 (jusqu'à 56 semaines)
Partie 2 : Taux d'incidence ajusté à l'exposition des événements de catégorie 1 ou de catégorie 2
Délai: 52 semaines
Le taux d'incidence ajusté à l'exposition est calculé comme le nombre de participants avec au moins un événement divisé par le nombre total d'années de participation pour tous les participants. Catégorie 1 : Décès ; Liste de statut UNOS 1A pour la transplantation cardiaque ou équivalent ; Nécessité d'un VAD/ECMO/ventilation mécanique/pompe à ballonnet intra-aortique pour le maintien de la vie à la fin de l'étude. Catégorie 2 : WHF ; défini par des signes et des symptômes de WHF qui nécessite une intensification de la thérapie HF.
52 semaines
Partie 2 : Pourcentage de participants ayant changé par rapport au départ dans la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)/Ross
Délai: Baseline, Semaine 4, 12, 24, 36 et 52
La classification NYHA est une évaluation subjective par un médecin de la capacité fonctionnelle et de l'état symptomatique du participant et peut changer fréquemment au fil du temps. NYHA est un outil qui classe les participants souffrant d'insuffisance cardiaque dans l'une des quatre classes en fonction de leur degré de symptômes au repos et en activité. Classe I : Aucune limitation de l'activité physique. Classe 2 : peut ressentir de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée ou de l'angine pendant un exercice modéré mais pas pendant le repos. Classe 3 : Symptômes avec un effort minimal qui interfèrent avec l'activité quotidienne normale. Classe 4 : Incapable d'exercer une activité physique car ils présentent généralement des symptômes d'IC ​​au repos qui s'aggravent à tout effort. Les participants ayant changé par rapport au départ ont été classés comme améliorés (passés de la classe supérieure à la classe inférieure), inchangés (pas de changement de classe) ou aggravés (passés de la classe inférieure à la classe supérieure).
Baseline, Semaine 4, 12, 24, 36 et 52
Partie 2 : Pourcentage de participants dont le score d'impression globale de gravité (PGIS) du patient a changé par rapport au départ
Délai: Baseline, Semaine 4, 12, 24, 36 et 52
Le PGIS des symptômes d'insuffisance cardiaque est un questionnaire à 1 élément pour évaluer l'impression du participant sur la gravité des symptômes, en particulier : essoufflement, fatigue et gonflement. Le PGI-S demande au participant de choisir une réponse qui décrit le mieux comment ses symptômes d'insuffisance cardiaque, en particulier : l'essoufflement, la fatigue et l'enflure sont maintenant sur une échelle de 5 points, allant de " Pas du tout " (1) à 'Très sévère' (5). C1 = aucun (bon), C2 = léger, C3 = modéré, C4 = sévère, C5 = très sévère (mauvais). Le pourcentage de participants par changement de score est rapporté. Les participants avec un changement par rapport au départ ont été classés comme améliorés (passés du score le plus élevé au score), inchangés (pas de changement du score) ou aggravés (passés du score le plus bas au score le plus élevé).
Baseline, Semaine 4, 12, 24, 36 et 52
Partie 1 et Partie 2 : PK de population des analytes LCZ696 : clairance du plasma (CL)
Délai: Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Les analyses de CL étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales. En cas de limitation des données pour l'estimation des paramètres PK à l'aide de méthodes non compartimentales, une approche PK de population a été utilisée pour estimer l'exposition aux analytes sacubitril/valsartan. Le modèle PK de population a été développé pour décrire les données entrantes des patients pédiatriques sur la base d'un modèle établi développé pour la population adulte.
Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Partie 1 et Partie 2 : PK de population des analytes LCZ696 : volume de distribution à l'état d'équilibre
Délai: Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Les analyses du volume de distribution étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales. En cas de limitation des données pour l'estimation des paramètres PK à l'aide de méthodes non compartimentales, une approche PK de population a été utilisée pour estimer l'exposition aux analytes sacubitril/valsartan. Le modèle PK de population a été développé pour décrire les données entrantes des patients pédiatriques sur la base d'un modèle établi développé pour la population adulte.
Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Partie 1 et Partie 2 : Population PK des analytes LCZ696 : Constante de vitesse d'absorption (Ka)
Délai: Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Les analyses de Ka étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales. En cas de limitation des données pour l'estimation des paramètres PK à l'aide de méthodes non compartimentales, une approche PK de population a été utilisée pour estimer l'exposition aux analytes sacubitril/valsartan. Le modèle PK de population a été développé pour décrire les données entrantes des patients pédiatriques sur la base d'un modèle établi développé pour la population adulte.
Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Partie 1 et Partie 2 : PK de la population d'analytes LCZ696 : temps nécessaire pour que la concentration du médicament diminue de moitié (T 1/2)
Délai: Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Les analyses de T1/2 étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales. En cas de limitation des données pour l'estimation des paramètres PK à l'aide de méthodes non compartimentales, une approche PK de population a été utilisée pour estimer l'exposition aux analytes sacubitril/valsartan. Le modèle PK de population a été développé pour décrire les données entrantes des patients pédiatriques sur la base d'un modèle établi développé pour la population adulte.
Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Partie 1 et Partie 2 : PK de population des analytes LCZ696 : concentration maximale de médicament dans le plasma à l'état d'équilibre (Cmax, ss)
Délai: Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Les analyses de la Cmax étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales. En cas de limitation des données pour l'estimation des paramètres PK à l'aide de méthodes non compartimentales, une approche PK de population a été utilisée pour estimer l'exposition aux analytes sacubitril/valsartan. Le modèle PK de population a été développé pour décrire les données entrantes des patients pédiatriques sur la base d'un modèle établi développé pour la population adulte.
Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Partie 1 et Partie 2 : PK de la population d'analytes LCZ696 : concentration plasmatique la plus faible observée pendant un intervalle de dosage à l'état d'équilibre (Cmin, ss)
Délai: Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Les analyses de Cmin étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales. En cas de limitation des données pour l'estimation des paramètres PK à l'aide de méthodes non compartimentales, une approche PK de population a été utilisée pour estimer l'exposition aux analytes sacubitril/valsartan. Le modèle PK de population a été développé pour décrire les données entrantes des patients pédiatriques sur la base d'un modèle établi développé pour la population adulte.
Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Partie 1 et Partie 2 : Population PK des analytes LCZ696 : aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'instant zéro à la fin de l'intervalle de dosage Tau à l'état d'équilibre (AUCtau,ss)
Délai: Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52
Les analyses de l'ASCtau étaient basées sur les concentrations plasmatiques de trois analytes sacubitril/valsartan (AHU377 (sacubitril), LBQ657 (sacubitrilat) et valsartan). Les paramètres PK ont été déterminés à l'aide de la ou des méthodes non compartimentales. En cas de limitation des données pour l'estimation des paramètres PK à l'aide de méthodes non compartimentales, une approche PK de population a été utilisée pour estimer l'exposition aux analytes sacubitril/valsartan. Le modèle PK de population a été développé pour décrire les données entrantes des patients pédiatriques sur la base d'un modèle établi développé pour la population adulte.
Partie 1 : Groupe d'âge 1 - Pré-dose et 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Groupes d'âge 2 et 3 - Pré-dose et 1, 2, 4, 10, facultatif 24 heures après la dose le jour 1 des périodes 1 et 2 ; Partie 2 : Semaines 2, 8, 12, 52

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

3 novembre 2016

Achèvement primaire (RÉEL)

3 janvier 2022

Achèvement de l'étude (RÉEL)

3 janvier 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 février 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 février 2016

Première publication (ESTIMATION)

9 février 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

10 février 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 janvier 2023

Dernière vérification

1 janvier 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLCZ696B2319
  • 2015-004207-22 (EUDRACT_NUMBER)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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