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Ciblage du microenvironnement et de l'immunité cellulaire dans les sarcomes Trabectédine hebdomadaire combinée à du cyclophosphamide métronomique (TARMIC)

13 juin 2022 mis à jour par: Institut Bergonié

Ciblage du microenvironnement et de l'immunité cellulaire dans les sarcomes Trabectédine hebdomadaire combinée à du cyclophosphamide métronomique (CP) chez des patients atteints de sarcomes des tissus mous prétraités à un stade avancé. Une étude de Phase I/II du Groupe Sarcome Français.

Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de la trabectédine et du cyclophosphamide métronomique (CP) chez les patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés prétraités, une fois la dose maximale tolérée (DMT) déterminée (essai de phase I).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Phase I : Essai multicentrique de phase I basé sur un plan d'étude à doses croissantes (plan traditionnel 3+3). Phase II : Essai de phase II multicentrique à un bras basé sur la conception optimale en deux étapes de Simon.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

50

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Bordeaux, France, 33076
        • Institut Bergonie

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Patients atteints de sarcome des tissus mous confirmé histologiquement par examen central
  2. Maladie localement avancée métastatique ou non résécable,
  3. Âge ≥ 18 ans,
  4. Indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2,
  5. Espérance de vie > 3 mois,
  6. Maladie mesurable selon RECIST v1.1 en dehors de tout champ préalablement irradié,
  7. Pour les patients inclus dans l'étude de phase II, maladie évolutive selon les critères RECIST v1.1 diagnostiquée sur la base de deux scanners ou IRM obtenus à moins de 6 mois d'intervalle dans la période de 12 mois précédant l'inclusion et confirmés par revue centrale,
  8. Utilisation antérieure d'anthracyclines,
  9. Avoir fourni des tissus à partir d'un échantillon de tissus d'archives,
  10. Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie,

  11. Fonction hématologique, rénale, métabolique et hépatique adéquate :

    1. Hémoglobine ≥ 9 g/dl (les patients peuvent avoir reçu une transfusion de globules rouges [GR], si cela est cliniquement indiqué) ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l et nombre de plaquettes ≥ 100 x 10^9/l
    2. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) < ou = 2,5 x limite supérieure de la normalité (LSN) ( < ou = 5 en cas d'atteinte hépatique étendue) et phosphatase alcaline (AP) < ou = 2,5 x LSN
    3. Bilirubine totale < ou = LSN.
    4. Albumine ≥ 25 g/l
    5. Créatinine sérique < ou = 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 30 ml/min (selon la formule de Cockroft).
    6. Créatine Phosphokinase (CPK) < ou = 2,5 x LSN
  12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant toute la durée du traitement et pendant six mois après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception acceptables comprennent le dispositif intra-utérin (DIU), le contraceptif oral, l'implant sous-cutané et la double barrière,
  13. Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome transitionnel in situ des cellules de la vessie,
  14. Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2) selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE, version 4.0),
  15. Patients bénéficiant d'une sécurité sociale française conformément à la loi relative à la recherche biomédicale (article 1121-11 du code de la santé publique),
  16. Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Traitement antérieur avec Trabectedin,
  2. Infection bactérienne ou fongique actuellement active (> grade 2 CTC [CTCAE] VIH1, VIH2, hépatite B ou hépatite C,
  3. Antécédents de consommation chronique d'alcool et/ou de cirrhose,

  4. Les conditions cardiaques instables suivantes ne sont pas autorisées :

    • Insuffisance cardiaque congestive
    • Angine de poitrine
    • Infarctus du myocarde dans l'année précédant l'inscription
    • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle ≥ 150/100 mmHg malgré un traitement médical optimal
    • Arythmies cliniquement significatives
  5. Patients incapables de recevoir une corticothérapie,
  6. Malignité connue du système nerveux central (SNC),
  7. Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode de contraception efficace telle que décrite précédemment ; les femmes enceintes ou qui allaitent,
  8. Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours,
  9. Inscription précédente dans la présente étude,
  10. Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques,
  11. Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à l'un de ses composants de formulation.
  12. Vaccination récente (dans les 2 dernières semaines avant l'inclusion) contre la fièvre jaune.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte 1 : Trabectédine 0,30 mg/m2 IV + PC

La trabectédine 0,30 mg/m2 sera administrée par voie intraveineuse (IV), en perfusion hebdomadaire de 3 heures pendant trois semaines consécutives (jours 1, 8 et 15) toutes les 4 semaines, dans la cohorte 1 d'augmentation de dose.

Le cyclophosphamide (CP) sera administré deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon une semaine de travail/semaine de congé.

1 cycle = 28 jours
Médicament: Phase 1 : Cyclophosphamide
Un cycle de traitement se compose de 4 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour un traitement ultérieur, etc.) Le cyclophosphamide sera administré deux fois par jour (50 mg x 2) horaire de semaine de travail/semaine de congé.
Médicament: Phase 1 : Trabectédine

Essai de phase I basé sur une conception d'étude à doses croissantes (conception traditionnelle 3+3) évaluant quatre niveaux de dose de trabectédine en association avec du cyclophosphamide métronomique (CP).

Un cycle de traitement se compose de 4 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour la poursuite du traitement, etc.)
Expérimental: Cohorte 2 : Trabectédine 0,40 mg/m2 IV + PC

La trabectédine 0,40 mg/m2 sera administrée par voie intraveineuse (IV), en perfusion hebdomadaire de 3 heures pendant trois semaines consécutives (jours 1, 8 et 15) toutes les 4 semaines, dans la cohorte 2 d'augmentation de dose.

Le cyclophosphamide (CP) sera administré deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon une semaine de travail/semaine de congé.

1 cycle = 28 jours
Médicament: Phase 1 : Cyclophosphamide
Un cycle de traitement se compose de 4 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour un traitement ultérieur, etc.) Le cyclophosphamide sera administré deux fois par jour (50 mg x 2) horaire de semaine de travail/semaine de congé.
Médicament: Phase 1 : Trabectédine

Essai de phase I basé sur une conception d'étude à doses croissantes (conception traditionnelle 3+3) évaluant quatre niveaux de dose de trabectédine en association avec du cyclophosphamide métronomique (CP).

Un cycle de traitement se compose de 4 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour la poursuite du traitement, etc.)
Expérimental: Cohorte 3 : Trabectédine 0,50 mg/m2 IV + PC

La trabectédine 0,50 mg/m2 sera administrée par voie intraveineuse (IV), en perfusion hebdomadaire de 3 heures pendant trois semaines consécutives (jours 1, 8 et 15) toutes les 4 semaines, dans la cohorte 3 d'augmentation de dose.

Le cyclophosphamide (CP) sera administré deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon une semaine de travail/semaine de congé.

1 cycle = 28 jours
Médicament: Phase 1 : Cyclophosphamide
Un cycle de traitement se compose de 4 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour un traitement ultérieur, etc.) Le cyclophosphamide sera administré deux fois par jour (50 mg x 2) horaire de semaine de travail/semaine de congé.
Médicament: Phase 1 : Trabectédine

Essai de phase I basé sur une conception d'étude à doses croissantes (conception traditionnelle 3+3) évaluant quatre niveaux de dose de trabectédine en association avec du cyclophosphamide métronomique (CP).

Un cycle de traitement se compose de 4 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour la poursuite du traitement, etc.)
Expérimental: Cohorte 4 : Trabectédine 0,60 mg/m2 IV + CP

La trabectédine 0,60 mg/m2 sera administrée par voie intraveineuse (IV), en perfusion hebdomadaire de 3 heures pendant trois semaines consécutives (jours 1, 8 et 15) toutes les 4 semaines, dans la cohorte 4 d'augmentation de dose.

Le cyclophosphamide (CP) sera administré deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon une semaine de travail/semaine de congé.

1 cycle = 28 jours
Médicament: Phase 1 : Cyclophosphamide
Un cycle de traitement se compose de 4 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour un traitement ultérieur, etc.) Le cyclophosphamide sera administré deux fois par jour (50 mg x 2) horaire de semaine de travail/semaine de congé.
Médicament: Phase 1 : Trabectédine

Essai de phase I basé sur une conception d'étude à doses croissantes (conception traditionnelle 3+3) évaluant quatre niveaux de dose de trabectédine en association avec du cyclophosphamide métronomique (CP).

Un cycle de traitement se compose de 4 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour la poursuite du traitement, etc.)
Expérimental: Phase II : Trabectédine 0,50 mg/m2 IV + CP

La trabectédine 0,50 mg/m2 sera administrée par voie intraveineuse (IV), en perfusion hebdomadaire de 3 heures pendant trois semaines consécutives (jours 1, 8 et 15) toutes les 4 semaines, dans la phase II de l'étude.

Le cyclophosphamide (CP) sera administré deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon une semaine de travail/semaine de congé.

1 cycle = 28 jours
Médicament: Phase 2 : Cyclophosphamide
Tous les patients seront traités par cyclophosphamide métronomique selon le même schéma que dans l'essai de phase I.
Médicament: Phase 2 : Trabectédine

Les patients seront inclus dans un essai de phase II à un seul bras. La dose administrée sera la RP2D définie dans la partie d'escalade de dose de l'essai. La conception suivra la conception optimale de Simon en deux étapes.

Tous les patients seront traités au RP2D de la trabectédine défini dans l'essai préliminaire de phase I avec le même calendrier que dans l'essai de phase I.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase I : Dose maximale tolérée (MTD) de trabectédine lorsqu'elle est administrée en association avec la CP.
Délai: Au cours du premier cycle (28 jours)
La MTD a été déterminée en testant des doses croissantes de trabectédine jusqu'à 0,60 mg/m2 par voie intraveineuse sur des cohortes d'escalade de dose 1 à 4 avec 3 à 6 participants chacune. La MTD est définie comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 dans la cohorte ont subi une DLT au cours du premier cycle de traitement. Voir le critère de jugement principal suivant pour la définition du DLT.
Au cours du premier cycle (28 jours)
Phase I : Nombre de patients ayant présenté des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Au cours du premier cycle (28 jours)

Un DLT a été défini comme un événement indésirable lié au traitement (au moins possiblement lié) à l'aide du CTCAE V4.0, survenant au cours du premier cycle de traitement (28 jours), qui répond à l'un des critères suivants :

  • Toute toxicité de grade 4 (à l'exception des vomissements sans traitement symptomatique/prophylactique maximal)
  • Toxicité non hématologique de grade 3 durant > 7 jours (sauf pour le 1er épisode de nausées sans traitement symptomatique/prophylactique maximal et si la toxicité est une transaminite, qui peut durer > 7 jours si la bilirubine totale est normale ou de grade 1)
  • Toxicité hématologique de grade 3 durant > 7 jours
  • Neutropénie de grade 4 avec fièvre
  • Thrombocytopénie de grade > 2 avec saignement
  • N'est pas lié à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants.
Au cours du premier cycle (28 jours)
Phase II : Pourcentage de patients en non-progression à 6 mois (RECIST V1.1)
Délai: Phase II : 6 mois après le début du traitement
La non-progression est définie comme une réponse complète ou partielle (CR, PR) ou une maladie stable (SD), selon RECIST v1.1. Selon RECIST v1.1 : la réponse complète (RC) est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles ; La réponse partielle (PR) est définie comme une diminution >=30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres à l'inclusion (SSD) ; La maladie stable (SD) est définie comme Ni un rétrécissement suffisant (par rapport à la ligne de base) pour se qualifier pour PR ou CR ni une augmentation suffisante (en prenant comme référence la SSD ou pendant l'étude, selon la plus petite valeur) pour se qualifier pour une maladie progressive (PD).
Phase II : 6 mois après le début du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase I : Pourcentage de patients avec une réponse objective (RECIST V1.1)
Délai: Tout au long de la période de traitement, une moyenne de 6 mois
La réponse objective est définie comme une réponse complète ou partielle (CR, PR) selon RECIST v1.1. Selon RECIST v1.1 : la réponse complète (RC) est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles ; La réponse partielle (PR) est définie comme une diminution >=30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres à l'inclusion (SSD).
Tout au long de la période de traitement, une moyenne de 6 mois
Phase II : Survie globale médiane
Délai: Depuis le début du traitement et pendant le traitement jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, jusqu'à 12 mois.
La survie globale est définie comme le temps écoulé entre le début de l'étude et le décès (toute cause). La survie globale médiane a été rapportée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier pour le calcul.
Depuis le début du traitement et pendant le traitement jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, jusqu'à 12 mois.
Phase II : Survie médiane sans profession
Délai: Depuis le début du traitement et pendant le traitement jusqu'à la progression ou le décès, quelle qu'en soit la cause, jusqu'à 12 mois.
La survie sans progression est définie comme le temps écoulé entre le début du traitement à l'étude et la progression de la maladie ou le décès (de toute cause), selon la première éventualité. La progression est définie selon RECIST v1.1, comme une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles (en prenant comme référence la plus petite somme à l'étude), ou une progression non équivoque des lésions non cibles existantes, ou l'apparition d'une ou plus de nouvelles lésions. La SSP médiane a été rapportée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier pour le calcul.
Depuis le début du traitement et pendant le traitement jusqu'à la progression ou le décès, quelle qu'en soit la cause, jusqu'à 12 mois.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Institut Bergonié

Collaborateurs

PharmaMar

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 décembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

1 avril 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

1 décembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 mai 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 juin 2016

Première publication (Estimation)

20 juin 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

23 mars 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 juin 2022

Dernière vérification

1 juin 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IB 2015-04

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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