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Cibles peptidiques du glioblastome contre de nouveaux antigènes de cytomégalovirus (PERFORMANCE)

7 juin 2022 mis à jour par: Eric Thompson, M.D.
Les patients nouvellement diagnostiqués avec un glioblastome (GBM) avec une résection chirurgicale complète ou partielle qui étaient des patients séropositifs pour le CMV étaient éligibles pour participer à cet essai. Les patients ont été recrutés après la chimioradiothérapie standard et avant le début des cycles post-radique de témozolomide (TMZ) à condition qu'ils satisfassent à tous les critères d'éligibilité. Tous les patients éligibles ont reçu une vaccination contre le tétanos-diphtérie (Td). Les patients inscrits à l'étude ont été randomisés pour recevoir soit du TMZ standard, soit du TMZ à dose intensifiée (à l'exclusion de la cohorte de sécurité qui n'a reçu que du TMZ standard). Tous les patients ont reçu une injection de préconditionnement de tétanos au jour 22 du premier cycle post-radique de TMZ. Le jour suivant, les patients ont reçu la première des 3 injections intradermiques (i.d.) du peptide de cytomégalovirus du médicament à l'étude (PEP-CMV), qui contenait soit une combinaison du composant A et du composant B, soit le composant A uniquement en fonction du moment où ils se sont inscrits à l'étude. Les vaccins #2 et #3 seront administrés à intervalles de 2 semaines. Les patients qui étaient O[6]-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) non méthylés ont reçu un cycle adjuvant du régime TMZ en fonction de leur bras TMZ assigné. Les patients qui étaient MGMT méthylés ou dont le statut de méthylation n'était pas concluant continuent avec jusqu'à 12 cycles de TMZ. Après l'achèvement du dernier cycle TMZ d'un patient, les vaccins se sont poursuivis toutes les 4 à 6 semaines pour un nombre maximum de 20 vaccins (sauf en cas de progression tumorale). L'étude s'est terminée prématurément par manque de fonds. Les résultats préliminaires suggèrent que le vaccin pourrait être capable de générer une réponse immunitaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les patients ont été recrutés après la radiothérapie et avant le début des cycles de radiothérapie de TMZ adjuvant à condition qu'ils satisfassent à tous les critères d'éligibilité. Après avoir signé le consentement principal, les patients ont fait l'objet d'une analyse sanguine de surveillance immunitaire et ont reçu un rappel de vaccination tétanos-diphtérie avec 0,5 ml de Td (tétanos, anatoxine diphtérique, adsorbée). Après avoir satisfait à tous les critères d'éligibilité, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du TMZ standard (150-200 mg/m^2/jour les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours) avec la vaccination au jour 23 (-1 jour, + 2 jours ) de chaque cycle de TMZ ou pour recevoir du TMZ à dose intensifiée (75-100 mg/m^2/jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) avec vaccination au jour 23 (-1 jour, +2 jours) de chaque cycle de TMZ (à l'exclusion des patients inclus dans la cohorte de sécurité qui n'ont reçu que du TMZ standard).

Les patients ont commencé leur cycle initial de TMZ adjuvant dès que possible après la randomisation, le cas échéant. Pour le bras 1, le(s) cycle(s) TMZ adjuvant(s) seront donnés comme décrit ci-dessus. Si un patient avait une tumeur MGMT non méthylée, il a arrêté le TMZ après le 1er cycle.

Tous les patients ont reçu une injection de préconditionnement antitétanique dans l'aine droite au jour 22 (+1 jour) du cycle 1 de TMZ adjuvant. Le jour suivant, les patients reçoivent leur vaccin à l'étude (soit une combinaison du composant A et du composant B, soit le composant A uniquement, selon le moment où ils se sont inscrits à l'étude).

Les vaccins #2 et #3 ont été administrés à intervalles de 2 semaines (+ 3 jours), ce qui entraînera un délai d'environ 35 jours avant le début du cycle 2 de TMZ. Les patients MGMT non méthylés n'ont pas reçu les cycles suivants de TMZ, mais ont continué à recevoir des vaccins environ toutes les 4 (+2) semaines. À l'origine, les patients recevaient le vaccin comme suit : 500 µg de composant A de PEP-CMV mélangés à l'adjuvant incomplet de Freund (ISA)-51 de Montanide administré par voie intradermique dans l'aine droite et 2 heures plus tard, 500 µg de composant B de PEP-CMV mélangés dans 150 µg de facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages (GM-CSF) administré par voie intradermique dans l'aine gauche. Une cohorte de sécurité a été ajoutée en 2017 à la suite de réactions d'hypersensibilité dans lesquelles le patient a reçu différents calendriers de composants vaccinaux A et B pour déterminer la source des réactions d'hypersensibilité. Suite à cette cohorte d'innocuité, l'étude randomisée a été autorisée à reprendre avec des modifications de la procédure d'administration du vaccin.

Des révisions ultérieures ont été apportées à l'étude à la fin de 2018, en raison de la poursuite des réactions d'hypersensibilité, et le composant B a été retiré de l'étude. Les patients ont ensuite reçu le vaccin comme suit : 500 µg de PEP-CMV Composant A mélangé avec du Montanide ISA-51 administré par voie intradermique avec la moitié dans l'aine droite et l'autre moitié dans l'aine gauche.

Les patients ont été imagés par imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré dans les 2 semaines (+3 jours) après le vaccin 3, puis environ toutes les 8 semaines. Les critères RANO ont été utilisés pour l'évaluation de la pseudo-progression, et les patients démontrant une progression définitive ont été retirés de l'étude. Du sang pour la surveillance immunitaire a été obtenu à plusieurs moments.

L'étude s'est terminée prématurément par manque de fonds.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

27

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • The Preston Robert Tisch Brain Tumor Center at Duke

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Âge ≥ 18 ans.
  2. Glioblastome primitif nouvellement diagnostiqué histopathologiquement prouvé avec résection chirurgicale complète ou partielle. Biopsie non acceptable.
  3. Les patients doivent être séropositifs au cytomégalovirus (CMV).
  4. La tumeur doit être supratentorielle.
  5. Statut de performance de Karnofsky ≥ 70.
  6. Dose de stéroïdes stable ou décroissante (≤ 4 mg/jour) au moment de l'initiation du TMZ adjuvant post-radiothérapie (XRT). Si les patients diminuent leur utilisation de stéroïdes, une fois qu'ils sont à 2 mg/jour, ils peuvent être complétés par un traitement substitutif physiologique d'hydrocortisone (20-30 mg/jour en doses fractionnées), à la discrétion de l'oncologue traitant.
  7. Hématologie : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/µL, numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/µL, hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
  8. Chimie : ALT/AST ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale ≤ 1,5 mg x LSN (Exception : le patient a connu le syndrome de Gilbert ou le patient a suspecté le syndrome de Gilbert, pour lequel des tests de laboratoire supplémentaires de direct et/ou indirect la bilirubine soutient ce diagnostic. Dans ces cas, une bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN est acceptable.)

Critère d'exclusion:

  1. Preuve radiographique ou cytologique d'une maladie leptoméningée ou multifocale à tout moment avant l'entrée à l'étude.
  2. Traitement antitumoral conventionnel antérieur, autre que les stéroïdes, la thérapie RT ou TMZ administrée pour le glioblastome.
  3. Enceinte ou besoin d'allaiter pendant la période d'étude.
  4. Ne pas respecter les recommandations de prévention de la grossesse.
  5. Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux ou une maladie fébrile inexpliquée (> 101,5 F).
  6. Maladie immunosuppressive ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
  7. Patients présentant des conditions médicales intercurrentes instables ou graves telles qu'une maladie cardiaque ou pulmonaire grave.
  8. Allergique ou incapable de tolérer TMZ pour quelque raison que ce soit. Tout patient qui a terminé avec succès au moins 5 semaines de Temodar pendant la norme de soins XRT/TMZ et dont la numération globulaire répond aux critères d'éligibilité (inclusion #7) dans les 4 semaines suivant XRT/TMZ est éligible.
  9. Patients ayant déjà subi une dissection ganglionnaire inguinale, une radiochirurgie, une curiethérapie ou des anticorps monoclonaux radiomarqués.
  10. Transplantation d'organe solide allogénique antérieure.
  11. Recevez actuellement ou avez déjà reçu un traitement immunosuppresseur pour une maladie auto-immune ou une greffe d'organe.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: TMZ 5 jours : Composants A et B
Tous les patients reçoivent le vaccin de rappel Tétanos-Diphtérie au moment de l'inscription. Cycles de TMZ standard (150-200 mg/m^2/jour les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours) avec vaccination PEP-CMV le jour 23 (-1 jour, + 2 jours) de chaque cycle TMZ et pré-tétanos - conditionnement la veille du premier vaccin.
Médicament: TMZ de 5 jours
Agent de chimiothérapie approuvé par la FDA pour traiter le glioblastome nouvellement diagnostiqué, administré sous forme de cycles de 150 à 200 mg/m^2/jour les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours
Autres noms:
  • Témodar
  • témozolomide
Biologique: PEP-CMV : Composant A
500 µg de PEP-CMV Composant A (un long peptide synthétique) mélangé avec du Montanide ISA-51 administré par voie intradermique
Médicament: Rappel Tétanos-Diphtérie
Au moment de l'inscription, après avoir signé le consentement et avoir subi des analyses sanguines de surveillance immunitaire, les patients recevront une vaccination de rappel contre le tétanos et la diphtérie avec 0,5 ml de Td (tétanos, anatoxine diphtérique, absorbée)
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
Médicament: Préconditionnement antitétanique
Tous les patients recevront une injection intradermique de préconditionnement contre le tétanos dans l'aine droite au jour 22 (± 1 jour) du premier cycle post-radique de TMZ
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
  • Tétanos-Diphtérie
Biologique: PEP-CMV : Composant B
500 µg de composant B de PEP-CMV (un épitope d'anticorps neutralisant de la glycoprotéine B du CMV humain conjugué à l'hémocyanine de patelle) mélangés à 150 µg de GM-CSF administrés par voie intradermique
Expérimental: TMZ 21 jours : Composants A et B
Tous les patients reçoivent le vaccin de rappel Tétanos-Diphtérie au moment de l'inscription. Cycles de TMZ à dose intensifiée (75-100 mg/m^2/jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) avec vaccination PEP-CMV au jour 23 (-1 jour, + 2 jours) de chaque cycle de TMZ et pré-conditionnement tétanos la veille du premier vaccin.
Biologique: PEP-CMV : Composant A
500 µg de PEP-CMV Composant A (un long peptide synthétique) mélangé avec du Montanide ISA-51 administré par voie intradermique
Médicament: Rappel Tétanos-Diphtérie
Au moment de l'inscription, après avoir signé le consentement et avoir subi des analyses sanguines de surveillance immunitaire, les patients recevront une vaccination de rappel contre le tétanos et la diphtérie avec 0,5 ml de Td (tétanos, anatoxine diphtérique, absorbée)
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
Médicament: Préconditionnement antitétanique
Tous les patients recevront une injection intradermique de préconditionnement contre le tétanos dans l'aine droite au jour 22 (± 1 jour) du premier cycle post-radique de TMZ
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
  • Tétanos-Diphtérie
Biologique: PEP-CMV : Composant B
500 µg de composant B de PEP-CMV (un épitope d'anticorps neutralisant de la glycoprotéine B du CMV humain conjugué à l'hémocyanine de patelle) mélangés à 150 µg de GM-CSF administrés par voie intradermique
Médicament: TMZ de 21 jours
Agent de chimiothérapie approuvé par la FDA pour traiter le glioblastome nouvellement diagnostiqué administré sous forme de cycles de TMZ à dose intensifiée (75-100 mg/m2/jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
Autres noms:
  • Témodar
  • témozolomide
Expérimental: TMZ de 5 jours : Cohorte de sécurité
Tous les patients reçoivent le vaccin de rappel Tétanos-Diphtérie au moment de l'inscription. Cycles de TMZ standard (150-200 mg/m^2/jour les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours) avec vaccination PEP-CMV le jour 23 (-1 jour, + 2 jours) de chaque cycle TMZ et pré-tétanos - conditionnement la veille du premier vaccin. Les composants A et B du vaccin ont été administrés séparément, avec un délai entre eux, pour déterminer s'il s'agissait d'un composant individuel ou d'une combinaison des composants qui a entraîné des effets indésirables.
Médicament: TMZ de 5 jours
Agent de chimiothérapie approuvé par la FDA pour traiter le glioblastome nouvellement diagnostiqué, administré sous forme de cycles de 150 à 200 mg/m^2/jour les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours
Autres noms:
  • Témodar
  • témozolomide
Biologique: PEP-CMV : Composant A
500 µg de PEP-CMV Composant A (un long peptide synthétique) mélangé avec du Montanide ISA-51 administré par voie intradermique
Médicament: Rappel Tétanos-Diphtérie
Au moment de l'inscription, après avoir signé le consentement et avoir subi des analyses sanguines de surveillance immunitaire, les patients recevront une vaccination de rappel contre le tétanos et la diphtérie avec 0,5 ml de Td (tétanos, anatoxine diphtérique, absorbée)
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
Médicament: Préconditionnement antitétanique
Tous les patients recevront une injection intradermique de préconditionnement contre le tétanos dans l'aine droite au jour 22 (± 1 jour) du premier cycle post-radique de TMZ
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
  • Tétanos-Diphtérie
Biologique: PEP-CMV : Composant B
500 µg de composant B de PEP-CMV (un épitope d'anticorps neutralisant de la glycoprotéine B du CMV humain conjugué à l'hémocyanine de patelle) mélangés à 150 µg de GM-CSF administrés par voie intradermique
Expérimental: TMZ 5 jours : Composant A seul
Tous les patients reçoivent le vaccin de rappel Tétanos-Diphtérie au moment de l'inscription. Cycles de TMZ standard (150-200 mg/m^2/jour les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours) avec vaccination PEP-CMV le jour 23 (-1 jour, + 2 jours) de chaque cycle TMZ et pré-tétanos - conditionnement la veille du premier vaccin.
Médicament: TMZ de 5 jours
Agent de chimiothérapie approuvé par la FDA pour traiter le glioblastome nouvellement diagnostiqué, administré sous forme de cycles de 150 à 200 mg/m^2/jour les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours
Autres noms:
  • Témodar
  • témozolomide
Biologique: PEP-CMV : Composant A
500 µg de PEP-CMV Composant A (un long peptide synthétique) mélangé avec du Montanide ISA-51 administré par voie intradermique
Médicament: Rappel Tétanos-Diphtérie
Au moment de l'inscription, après avoir signé le consentement et avoir subi des analyses sanguines de surveillance immunitaire, les patients recevront une vaccination de rappel contre le tétanos et la diphtérie avec 0,5 ml de Td (tétanos, anatoxine diphtérique, absorbée)
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
Médicament: Préconditionnement antitétanique
Tous les patients recevront une injection intradermique de préconditionnement contre le tétanos dans l'aine droite au jour 22 (± 1 jour) du premier cycle post-radique de TMZ
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
  • Tétanos-Diphtérie
Expérimental: TMZ 21 jours : Composant A seul
Tous les patients reçoivent le vaccin de rappel Tétanos-Diphtérie au moment de l'inscription. Cycles de TMZ à dose intensifiée (75-100 mg/m^2/jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) avec vaccination PEP-CMV au jour 23 (-1 jour, + 2 jours) de chaque cycle de TMZ et pré-conditionnement tétanos la veille du premier vaccin.
Biologique: PEP-CMV : Composant A
500 µg de PEP-CMV Composant A (un long peptide synthétique) mélangé avec du Montanide ISA-51 administré par voie intradermique
Médicament: Rappel Tétanos-Diphtérie
Au moment de l'inscription, après avoir signé le consentement et avoir subi des analyses sanguines de surveillance immunitaire, les patients recevront une vaccination de rappel contre le tétanos et la diphtérie avec 0,5 ml de Td (tétanos, anatoxine diphtérique, absorbée)
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
Médicament: Préconditionnement antitétanique
Tous les patients recevront une injection intradermique de préconditionnement contre le tétanos dans l'aine droite au jour 22 (± 1 jour) du premier cycle post-radique de TMZ
Autres noms:
  • Td
  • tétanos
  • Tétanos-Diphtérie
Médicament: TMZ de 21 jours
Agent de chimiothérapie approuvé par la FDA pour traiter le glioblastome nouvellement diagnostiqué administré sous forme de cycles de TMZ à dose intensifiée (75-100 mg/m2/jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
Autres noms:
  • Témodar
  • témozolomide

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants présentant des événements indésirables liés au traitement
Délai: 2 semaines après le 3e vaccin, soit environ 12 semaines après le consentement
Pour évaluer l'innocuité de la vaccination PEP-CMV en association avec le TMZ adjuvant, le pourcentage de patients présentant une toxicité inacceptable sera estimé dans chaque bras. Tous les patients ayant reçu un vaccin PEP-CMV seront inclus dans ces analyses.
2 semaines après le 3e vaccin, soit environ 12 semaines après le consentement
Réponse immunologique mesurée par le nombre maximal de lymphocytes T qui sécrètent l'IFNγ par ELISPOT en réponse au composant A du PEP-CMV
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 1,5 ans

L'analyse principale se concentrera sur les patients qui ont un suivi immunologique après la 3e vaccination avec le composant A seul et avant le début du deuxième cycle TMZ/vaccin. Un tel patient est considéré comme "évaluable" pour les analyses primaires de la réponse immunologique.

Le test de somme des rangs de Wilcoxon comparera les groupes de traitement en ce qui concerne le nombre maximal médian de lymphocytes T qui sécrètent l'IFNγ par ELISPOT en réponse au composant A de la PEP-CMV. Les analyses incluront uniquement les patients qui ont une évaluation de la réponse immunitaire après avoir reçu 3 vaccinations.
Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 1,5 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Perte d'antigène
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 1,5 ans
Pour déterminer si les tumeurs sont négatives pour l'antigène CMV par analyse immunohistochimique de la présence de l'antigène pp65 au moment de la progression/récurrence de la maladie
Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 1,5 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Eric Thompson, M.D.

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)
National Institutes of Health (NIH)
Annias Immunotherapeutics, Inc.

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 décembre 2016

Achèvement primaire (Réel)

15 juin 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

15 juin 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 juillet 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 août 2016

Première publication (Estimation)

12 août 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

9 juin 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 juin 2022

Dernière vérification

1 juin 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Pro00034208_1
  • 2R42CA153845-02 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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