- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03011528
Traitement de première ligne des tumeurs d'Ewing à diffusion extrapulmonaire primaire chez les patients de 2 à 50 ans (CombinaiR3)
CombinaiR3 - Traitement de première ligne des tumeurs d'Ewing à diffusion extrapulmonaire primaire chez les patients de 2 à 50 ans
Le sarcome d'Ewing et les tumeurs apparentées (ESFT) sont des tumeurs rares, avec un pic d'incidence au cours de la deuxième décennie de la vie. Elles partent le plus souvent de l'os, et se caractérisent par une translocation spécifique impliquant le gène dit EWS. Chez un patient sur trois, les bilans d'extension détectent des tumeurs métastatiques au diagnostic, le plus souvent au niveau des poumons, des os et de la moelle osseuse.
La stratégie de traitement de l'ESFT est multidisciplinaire, associant une chimiothérapie primaire, un traitement local et une chimiothérapie de consolidation.
La dissémination métastatique primaire est le facteur pronostique le plus important, car le taux de survie est d'environ 70 à 75 % pour les tumeurs localisées, contre moins de 50 % pour les patients atteints d'une maladie métastatique primaire.
Chez les patients métastatiques primitifs, l'atteinte osseuse et/ou médullaire grève nettement le pronostic de ces patients. Alors que la survie à long terme des patients présentant des métastases pulmonaires pleurales isolées est d'environ 50 %, alors qu'elle n'est que de 0 à 25 % chez les patients présentant une atteinte médullaire.
En 1999, l'Intergroupe EURO EWING a construit un nouveau protocole d'étude pour les patients atteints de tumeurs d'Ewing. Pour les patients atteints de tumeurs d'Ewing primitives extrapulmonaires métastatiques (patients R3), le protocole proposait une chimiothérapie d'induction lourde, afin de proposer une consolidation avec une chimiothérapie à haute dose à un taux de patients plus élevé. La chimiothérapie à forte dose de Busulfan Melphalan (BuMel) était basée sur le Busulfan (600 mg/m²) et le Melphalan (140 mg/m²), avec un support de cellules souches du sang périphérique autologue (PBSC).
Il convient de noter que pour l'ensemble de la population de patients atteints d'une maladie métastatique, le taux de SSE à 3 ans était de 27 % (ET 3 %), et le taux de SG était de 34 % (ET 4 %), avec un suivi médian de 3,9 ans après le diagnostic et une durée médiane de survie de 1,6 ans.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Le sarcome d'Ewing et les tumeurs apparentées (ESFT) sont des tumeurs rares, avec un pic d'incidence au cours de la deuxième décennie de la vie. Elles partent le plus souvent de l'os, et se caractérisent par une translocation spécifique impliquant le gène dit EWS. Le réarrangement génique aboutit à la production d'un facteur de transcription, dans la transcription EWS-FLI1 majoritaire.
Chez un patient sur trois, les bilans d'extension détectent des tumeurs métastatiques au diagnostic ; les métastases concernent le plus souvent les poumons, les os et la moelle osseuse.
Par conséquent, en plus de l'imagerie locale, l'évaluation d'extension initiale de toute tumeur d'Ewing comprend au moins un scanner thoracique et une évaluation approfondie de la moelle osseuse, comprenant des ponctions de la moelle osseuse dans plusieurs secteurs différents, des biopsies de la moelle osseuse et une évaluation par imagerie osseuse. La TEP-FDG est plus sensible que la scintigraphie osseuse et l'imagerie conventionnelle comme l'IRM dans la détection des métastases osseuses. Elle est de plus en plus utilisée dans la recherche de métastases osseuses dans les tumeurs d'Ewing et semble utile en complément de la recherche de métastases extra-osseuses (hors poumons), dont celle des métastases médullaires. L'IRM corps entier est toujours en cours d'évaluation pour l'évaluation de l'extension de la maladie.
La stratégie de traitement de l'ESFT est multidisciplinaire, associant une chimiothérapie primaire, un traitement local et une chimiothérapie de consolidation. Le traitement local peut combiner chirurgie et/ou radiothérapie, selon le siège et la taille de la tumeur, et selon la réponse tumorale. La chimiothérapie ESFT est à base d'agents alkylants (ifosfamide et/ou cyclophosphamide), d'étoposide, d'anthracyclines, de vincristine et d'actinomycine.
La dissémination métastatique primaire est le facteur pronostique le plus important, car le taux de survie est d'environ 70 à 75 % pour les tumeurs localisées, contre moins de 50 % pour les patients atteints d'une maladie métastatique primaire. Chez les patients métastatiques primitifs, l'atteinte osseuse et/ou médullaire grève nettement le pronostic de ces patients. Alors que la survie à long terme des patients présentant des métastases pulmonaires pleurales isolées est d'environ 50 %, alors qu'elle n'est que de 0 à 25 % chez les patients présentant une atteinte médullaire.
En 1999, l'Intergroupe EURO EWING a construit un nouveau protocole d'étude pour les patients atteints de tumeurs d'Ewing, localisées ou métastatiques et âgés de moins de 50 ans. Pour les patients atteints de tumeurs d'Ewing primitives extrapulmonaires métastatiques (patients R3), le protocole proposait une chimiothérapie d'induction lourde, afin de proposer une consolidation avec une chimiothérapie à haute dose à un taux de patients plus élevé. La chimiothérapie BuMel à haute dose était basée sur le Busulfan (600 mg/m²) et le Melphalan (140 mg/m²), avec un support de cellules souches du sang périphérique autologue (PBSC).
L'étude a recruté 281 patients présentant des métastases de dissémination primaire et squelettiques, avec ou sans atteinte de la moelle osseuse et avec ou sans métastases pulmonaires supplémentaires ou métastases à d'autres sites. Contrairement à la distribution dans l'ensemble du groupe de patients atteints de tumeurs d'Ewing, le site principal de ce sous-groupe était l'extrémité chez seulement 31 % des patients, le bassin/l'abdomen chez 45 % et l'axe/autre chez 24 % des patients. La survie globale à 3 ans était de 28 % (ET 4 %) dans le groupe avec tumeur primitive de l'abdomen ou du bassin, versus 39 % (ET 6 %) pour chacun des deux autres groupes. Il convient de noter que pour l'ensemble de la population de patients atteints d'une maladie métastatique, le taux de SSE à 3 ans était de 27 % (ET 3 %), et le taux de SG était de 34 % (ET 4 %), avec un suivi médian de 3,9 ans après le diagnostic et une durée médiane de survie de 1,6 ans.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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-
Bordeaux, France, 33076
- Bordeaux CHU
-
Grenoble, France, 38043
- Chu Grenoble Alpes
-
Lille, France, 59000
- LILLE Centre Oscar Lambret
-
Lyon, France, 69000
- LYON Centre Léon Bérard
-
Marseille, France, 13000
- Marseille Chu
-
Montpellier, France, 34295
- CHRU Montpellier - Hôpital A. de Villeneuve
-
Nantes, France, 44000
- Nantes CHU
-
Paris, France, 75005
- PARIS Institut Curie
-
Paris, France, 75012
- PARIS Trousseau
-
Rennes, France, 35056
- CHU Hôpital Sud
-
Strasbourg, France, 67098
- Strasbourg Chu
-
Toulouse, France, 31059
- Toulouse Chu
-
Toulouse, France, 31059
- TOULOUSE Institut Claudius Regaud
-
Vandoeuvre les Nancy, France, 54519
- NANCY Institut de Cancérologie de Lorraine
-
Vandoeuvre-les-Nancy, France, 54511
- Nancy CHU
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Villejuif, France, 94805
- VILLEJUIF Institut Gustave Roussy
-
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Saint Denis
-
La Réunion, Saint Denis, France, 97400
- Chr Felix Guyon
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- - Tumeur d'Ewing confirmée histologiquement ou cytologiquement, abritant un transcrit spécifique, et avec métastases extrapulmonaires (dont extension ganglionnaire) - les résultats histologiques et FISH doivent être cohérents, un transcrit spécifique peut être obtenu après inclusions.
- - Tumeur d'Ewing non traitée auparavant.
- - Âge compris entre 2 et 50 ans.
- - Maladie mesurable par imagerie en coupe transversale (RECIST 1.1) ou maladie évaluable avec un scanner métabolique fonctionnel, tomographie par émission de positrons (PET SCAN) ou d'autres méthodes (par exemple, cytologie / histologie).
- - Etat général compatible avec les traitements à l'étude (score LANSKY ≥ 50%, ou Karnofsky ≥ 50%, ou Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2).
- Fonction médullaire adéquate (non applicable en cas de maladie de la moelle osseuse).
- Plaquettes ≥ 100 x 109/L
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 109/L
- Hémoglobine ≥ 8g/dL.
- Fonction hépatique adéquate :
- Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Transférase (ALT) ≤ 5 x Limite Supérieure Normale (LSN)
- Bilirubine totale ≤ 2 Limite supérieure normale (LSN). Si bilirubine totale > 2 x LSN, fraction conjuguée de bilirubine (FBC) ≤ 2 x LSN
- - Pas de contre-indication absolue du Busulfan-Melphalan si une radiothérapie de la tumeur primitive est nécessaire avec une attention particulière aux patients atteints de tumeur vertébrale primitive.
- Fonctions cardiaque et rénale adéquates :
- Créatinine < 1,5 de la normale pour l'âge ou clairance > 60 ml/min/1,73 m²;
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % et/ou fraction de raccourcissement > 28 %.
- - Aucune maladie sous-jacente contre-indiquant les traitements à l'étude.
- - Patient susceptible de se conformer à la surveillance médicale recommandée de l'étude pendant et après les traitements.
- - Les patients en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée des traitements à l'étude et jusqu'à 12 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes après la fin du traitement.
- - Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif dans les 10 jours précédant l'inclusion dans l'étude, et/ou un test de grossesse urinaire dans les 48 heures précédant la première administration du traitement à l'étude.
- - Les patients couverts par un système d'assurance maladie.
- - Patient, ou représentant légal du patient, informé et ayant signé le consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- - Âge inférieur à 2 ans ou supérieur à 50 ans.
- - Tumeur d'Ewing localisée, ou uniquement avec métastases pleurales et/ou pulmonaires.
- - Maladie concomitante, notamment infectieuse, susceptible d'interférer avec le traitement du patient.
- - Antécédents de cancer, selon le jugement de l'investigateur.
- - Espérance de vie < 2 mois.
- - Patient déjà inclus dans un autre essai clinique avec un médicament expérimental.
- - Patiente enceinte ou allaitante.
- - Personne privée de liberté ou sous tutelle.
- - Patient susceptible de ne pas se conformer au suivi médical de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Autre: VDC - IE x2 & Chirurgie
Les patients du bras A reçoivent
|
Semaine 1, 5, 9 et semaine 13 :
Semaine 3, 7, 11 et semaine 15 :
Autres noms:
Après la phase d'induction et le traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie) et avant le PBSC :
Perfusion de cellules souches du sang périphérique : - Perfusion PBSC, J0, au moins 3.10^6 CD34/kg
Autres noms:
* 1ère année : CV
Autres noms:
L'exérèse chirurgicale de tout le site de la tumeur primaire et des sites métastatiques (en dehors des sites pulmonaires) peut avoir lieu avant ou après la chimiothérapie de consolidation à haute dose.
La radiothérapie peut être ajoutée
Autres noms:
La radiothérapie du site entier de la tumeur primitive et des sites métastatiques (en dehors des sites pulmonaires) peut avoir lieu avant ou après la chimiothérapie de consolidation à haute dose
Autres noms:
|
Autre: VDC - IE & TEMIRI & Chirurgie
Les patients du bras B reçoivent
|
Après la phase d'induction et le traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie) et avant le PBSC :
Perfusion de cellules souches du sang périphérique : - Perfusion PBSC, J0, au moins 3.10^6 CD34/kg
Autres noms:
* 1ère année : CV
Autres noms:
L'exérèse chirurgicale de tout le site de la tumeur primaire et des sites métastatiques (en dehors des sites pulmonaires) peut avoir lieu avant ou après la chimiothérapie de consolidation à haute dose.
La radiothérapie peut être ajoutée
Autres noms:
La radiothérapie du site entier de la tumeur primitive et des sites métastatiques (en dehors des sites pulmonaires) peut avoir lieu avant ou après la chimiothérapie de consolidation à haute dose
Autres noms:
Semaine 1 et semaine 5 :
Semaine 3 et semaine 7 :
Autres noms:
Semaine 9, 12, 15 et semaine 18 :
Autres noms:
|
Autre: VDC - IE x2 & Radiothérapie
Les patients du bras C reçoivent
|
Semaine 1, 5, 9 et semaine 13 :
Semaine 3, 7, 11 et semaine 15 :
Autres noms:
Après la phase d'induction et le traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie) et avant le PBSC :
Perfusion de cellules souches du sang périphérique : - Perfusion PBSC, J0, au moins 3.10^6 CD34/kg
Autres noms:
* 1ère année : CV
Autres noms:
La radiothérapie du site entier de la tumeur primitive et des sites métastatiques (en dehors des sites pulmonaires) peut avoir lieu avant ou après la chimiothérapie de consolidation à haute dose
Autres noms:
|
Autre: VDC - IE & TEMIRI & Radiothérapie
Les patients du bras D reçoivent
|
Après la phase d'induction et le traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie) et avant le PBSC :
Perfusion de cellules souches du sang périphérique : - Perfusion PBSC, J0, au moins 3.10^6 CD34/kg
Autres noms:
* 1ère année : CV
Autres noms:
La radiothérapie du site entier de la tumeur primitive et des sites métastatiques (en dehors des sites pulmonaires) peut avoir lieu avant ou après la chimiothérapie de consolidation à haute dose
Autres noms:
Semaine 1 et semaine 5 :
Semaine 3 et semaine 7 :
Autres noms:
Semaine 9, 12, 15 et semaine 18 :
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Effet anti-tumoral de la stratégie thérapeutique évalué par le nombre de patients en survie sans événement (SSE) à 18 mois
Délai: 18 mois après l'inclusion du dernier patient
|
L'EFS est définie comme le temps écoulé entre la date d'inclusion et la première documentation de la progression, de la maladie à distance, du deuxième cancer ou du décès (ou des dernières nouvelles pour les patients sans événement).
La survie sans événement est estimée par la méthode de Kaplan-Meier.
|
18 mois après l'inclusion du dernier patient
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Effet anti-tumoral de la chimiothérapie d'induction à dose intensifiée évalué par le taux de réponse des patients
Délai: semaine 19-20 = Évaluation de la réponse 2 (RE2)
|
Nombre de patients avec réponse complète (RC) / réponse partielle (RP) éligibles pour la phase de consolidation
|
semaine 19-20 = Évaluation de la réponse 2 (RE2)
|
Effet anti-tumoral de la chimiothérapie d'induction à dose intensifiée évalué par le nombre de patients éligibles à la phase de consolidation
Délai: semaine 19-20 = RE2
|
Nombre de patients éligibles à la phase de consolidation ayant une bonne réponse après la phase d'induction :
|
semaine 19-20 = RE2
|
La survie globale (SG) est évaluée par le nombre de patients encore en vie à la fin des trois années de traitement
Délai: 3 ans = évaluation de la réponse en fin de traitement (EOT RE)
|
La survie globale (SG) est estimée par la méthode de Kaplan-Meier.
|
3 ans = évaluation de la réponse en fin de traitement (EOT RE)
|
La survie sans événement (SSE) à 3 ans est évaluée par le nombre de patients sans événement à la fin de la phase de traitement
Délai: 3 ans = EOT RE
|
L'EFS est définie comme le temps écoulé entre la date d'inclusion et la première documentation de la progression, de la maladie à distance, du deuxième cancer ou du décès (ou des dernières nouvelles pour les patients sans événement).
La survie sans événement est estimée par la méthode de Kaplan-Meier.
|
3 ans = EOT RE
|
Nombre de patients présentant des événements indésirables liés au traitement, évalués par CTCAE v4.03
Délai: semaine 19-20 = RE2 ; semaine 27-28 = Évaluation de la réponse 3 (RE3) ; 3 ans = EOT RE
|
Nombre de patients présentant des événements indésirables liés au traitement utilisant la version 4.03 du NCI CTCAE pour évaluer la gravité des événements indésirables
|
semaine 19-20 = RE2 ; semaine 27-28 = Évaluation de la réponse 3 (RE3) ; 3 ans = EOT RE
|
Nombre de patients présentant des toxicités liées au traitement sur les données de laboratoire telles qu'évaluées par le CTCAE v4.03 des différentes phases de traitement
Délai: semaine 19-20 = RE2 ; semaine 27-28 = RE3 ; 3 ans = EOT RE
|
Nombre de patients présentant des toxicités liées au traitement sur les données de laboratoire utilisant la version 4.03 du NCI CTCAE pour graduer la gravité des toxicités
|
semaine 19-20 = RE2 ; semaine 27-28 = RE3 ; 3 ans = EOT RE
|
Efficacité de l'évaluation de la TEP au 18F-FDG évaluée par la fixation de la tumeur primaire
Délai: inclusion dans l'étude, après semaine 8 (RE1), après semaine18-19 (si VDC-IE) ou semaine19-20 (si TEMIRI)=RE2, après traitement local ≤semaine30 (RE3), à partir de semaine31 (=RE4), 3 ans = EOT RE
|
Efficacité évaluée par l'absorption de la tumeur primaire (valeur d'absorption standardisée max à la TEP au 18F-FDG)
|
inclusion dans l'étude, après semaine 8 (RE1), après semaine18-19 (si VDC-IE) ou semaine19-20 (si TEMIRI)=RE2, après traitement local ≤semaine30 (RE3), à partir de semaine31 (=RE4), 3 ans = EOT RE
|
Efficacité de l'évaluation de la TEP au 18F-FDG évaluée par le volume tumoral métabolique (MTV)
Délai: inclusion dans l'étude, après semaine 8 (RE1), après semaine18-19 (si VDC-IE) ou semaine19-20 (si TEMIRI)=RE2, après traitement local ≤semaine30 (RE3), à partir de semaine31 (=RE4), 3 ans = EOT RE
|
Efficacité évaluée par le volume tumoral métabolique (MTV au 18F-FDG PET)
|
inclusion dans l'étude, après semaine 8 (RE1), après semaine18-19 (si VDC-IE) ou semaine19-20 (si TEMIRI)=RE2, après traitement local ≤semaine30 (RE3), à partir de semaine31 (=RE4), 3 ans = EOT RE
|
Pourcentage de cellules tumorales circulantes dans le sang et la moelle osseuse à corréler avec les résultats pour le patient (EFS). Etude annexe
Délai: l'inclusion dans l'étude, et/ou pendant la procédure = chirurgie (si effectuée) soit après la semaine 19-20 = RE2 ou après la perfusion de PBSC = RE4
|
échantillon prélevé : tumeur primaire et site métastatique (si possible)
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l'inclusion dans l'étude, et/ou pendant la procédure = chirurgie (si effectuée) soit après la semaine 19-20 = RE2 ou après la perfusion de PBSC = RE4
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Pourcentage de cellules tumorales circulantes dans le sang et la moelle osseuse à corréler avec les résultats pour le patient (EFS). Etude annexe
Délai: inclusion dans l'étude, à chaque moment de l'évaluation (RE1=semaine8 jusqu'à l'évaluation de la réponse avant le traitement d'entretien (RE5=
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échantillon prélevé : sang
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inclusion dans l'étude, à chaque moment de l'évaluation (RE1=semaine8 jusqu'à l'évaluation de la réponse avant le traitement d'entretien (RE5=
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Pourcentage de cellules tumorales circulantes dans le sang et la moelle osseuse à corréler avec les résultats pour le patient (EFS). Etude annexe
Délai: au diagnostic (avant traitement), au 1er temps d'évaluation (RE1=semaine8 si atteinte médullaire au diagnostic), à RE2=semaine19-20 (ou RE3=
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échantillon prélevé : moelle osseuse
|
au diagnostic (avant traitement), au 1er temps d'évaluation (RE1=semaine8 si atteinte médullaire au diagnostic), à RE2=semaine19-20 (ou RE3=
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Comparaison des profils transcriptomiques entre ceux de la maladie primaire et ceux des métastases médullaires pour déterminer s'ils sont identiques ou non. Etude annexe
Délai: inclusion dans l'étude
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Recherche si les cellules du matériel métastatique hébergent une signature transcriptomique unique par rapport aux cellules tumorales primaires : quantification du transcrit EWS-ETS et du gène EWS-ETS à l'aide de méthodes de réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour déterminer les locus génomiques de translocation EWS-ETS
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inclusion dans l'étude
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Valérie LAURENCE, MD, Institut Curie
- Chercheur principal: Nadège CORRADINI, MD, Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IC 2015-13 CombinaiR3
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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