Étude de phase 1/2a pour évaluer le FL-301 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères généraux d'inclusion

Applicable à tous les patients des phases 1 et 2a de l'étude :

• Tumeur solide localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1 au dépistage.
• Complètement vacciné contre le COVID-19 au moins 3 semaines avant C1D1. Si un rappel est envisagé, l'administration du rappel doit être terminée dans la même contrainte de temps (c'est-à-dire au moins 3 semaines avant C1D1).

• Fonction organique adéquate, définie comme :

  • Hématologie : définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes ≥ 90 × 109/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (en l'absence de transfusion et d'utilisation de facteurs de croissance au cours des 14 derniers jours de laboratoire de dépistage ).
  • Fonction rénale définie comme la clairance de la créatinine calculée (CCr) ou le taux de filtration glomérulaire radio-isotopique > 60 mL/min/1,73 m2 calculé par la formule de Cockcroft-Gault ou créatinine sérique normale avec une créatinine sérique maximale de 1,5 mg/dL.

  • Fonction hépatique :

    • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; ≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques.
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN.

  • Électrolytes sériques :

    • Potassium, calcium, magnésium et phosphate sériques dans les limites normales ou pas pire que CTCAE v5.0 Grade 1 et asymptomatique. Si les valeurs sont faibles lors de l'évaluation de dépistage initiale, des suppléments peuvent être administrés, si cela est cliniquement approprié, et les valeurs répétées pour confirmer dans les limites de grade 1 CTCAE v5.0.

Critères spécifiques pour la phase 1 :

• Expression positive de la tumeur claudine 18.2 définie comme ≥ 50 % des cellules tumorales présentant une coloration membranaire modérée à forte (2+/3+) par dosage IHC effectué sur des coupes de tumeur dérivées d'un bloc de paraffine fixé au formol.
• Diagnostic pathologique (histologique) de tout cancer à tumeur solide avec expression tumorale positive de la claudine 18.2 telle que définie ci-dessus.

Critères spécifiques pour la Phase 2a :

• Expression positive de la tumeur claudine 18.2 définie comme ≥ 70 % des cellules tumorales présentant une coloration membranaire modérée à forte (2+/3+) par dosage IHC effectué sur des coupes de tumeur dérivées d'un bloc de paraffine fixé au formol.
• Au moins 1 lésion cible mesurable telle que définie par RECIST 1.1

• Progression de la maladie ou rechute suite à une chimiothérapie conventionnelle, le patient doit avoir une progression radiologique documentée pendant ou après son traitement anticancéreux le plus récent :

  • Cancer du pancréas : le patient doit avoir reçu au moins un mais pas plus de deux traitements systémiques pour ses maladies métastatiques
  • Cancer gastrique (y compris le cancer GEJ) : le patient doit avoir reçu au moins deux mais pas plus de trois thérapies systémiques pour ses maladies métastatiques ;
  • Autres cancers à tumeur solide : patients atteints d'autres tumeurs solides pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible

Critère d'exclusion

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus :

• Antécédents de réaction sévère à la perfusion avec un traitement par anticorps monoclonaux.
• Hépatite B active ou latente ou hépatite C active (test dans les 8 semaines suivant le dépistage), ou toute infection non contrôlée lors du dépistage.
• Antécédents connus de VIH.
• Infection active grave au moment du traitement, ou autre affection médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole.
• Présence d'autres cancers actifs ou antécédents de traitement pour un cancer invasif ≤ 3 ans. Les patients atteints d'un cancer de stade I qui ont reçu un traitement local définitif et sont considérés comme peu susceptibles de récidiver sont éligibles. Tous les patients atteints d'un carcinome in situ préalablement traité (c'est-à-dire non invasif) sont éligibles, de même que les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
• Atteinte active d'une maladie du système nerveux central (SNC), définie par la cytologie du liquide céphalo-rachidien (LCR), l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM) ; les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC sont éligibles s'ils ont été cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude et ne nécessitent pas d'interventions telles qu'une intervention chirurgicale, une radiothérapie ou une corticothérapie pour la prise en charge des symptômes liés à la maladie du SNC.
• Femmes enceintes ou allaitantes (annexe B).
• Patients ayant reçu précédemment des agents ciblant la claudine 18.2.

• Radiothérapie antérieure :

  • Le site de rayonnement non-SNC doit être terminé> 2 semaines avant la perfusion de FL-301
  • La radiothérapie dirigée vers le SNC doit être terminée > 4 semaines avant la perfusion de FL-301 tant que les patients sont asymptomatiques après la radiothérapie