Les effets de l'inhibition de la rénine sur l'équilibre fibrinolytique et la fonction endothéliale

Les sujets éligibles seront retirés des bloqueurs du RAAS de manière progressive sur une à deux semaines. Tous les autres médicaments contre l'hypertension seront poursuivis. Si la tension artérielle du sujet dépasse SBP> 170 ou DBP> 120 à tout moment pendant l'étude, il sera exclu et le sujet recommencera son ou ses médicaments à domicile.

Semaine 2 - Visite 2 - Visite post-réduction : hydrochlorothiazide (25 mg po, qd x 18 semaines, en ouvert). Tous les médicaments de l'étude seront pris quotidiennement entre 7h et 10h. Un échantillon de sang PAI-1 sera prélevé. Les femmes pré-ménopausées planifieront cette visite lorsqu'elles auront commencé leur cycle.

Semaine 4 - Visite 3 - Si leur TA (> 120/60 mmHg), leur potassium (≤ 5,5 meq/dl) et leur fonction rénale le permettent (Cr ≤ 1,5 mg/dl), ils seront randomisés pour recevoir l'aliskirène (150 mg po, qd x 2 semaines) ou un placebo. Le cas échéant, un test de grossesse urinaire sera effectué pour les femmes en âge de procréer.

Sixième semaine - Visite 4 - Visite de titrage : les sujets reviendront au GCRC pour un historique d'intervalle, un nombre de pilules, un contrôle de la pression artérielle et un panel métabolique de base. Si leur TA, leur potassium et leur fonction rénale le permettent, la médication sera augmentée à l'aliskirène (300 mg po, qd x 4 semaines) ou au placebo (double dose). Le cas échéant, un test de grossesse urinaire sera effectué pour les femmes en âge de procréer.

Huitième semaine - Visite 5 - Visite post-titrage : les sujets reviendront au GCRC pour un historique d'intervalle, un nombre de pilules, un contrôle de la pression artérielle et un panel métabolique de base. Si leur tension artérielle, leur potassium et leur fonction rénale le permettent, ils continueront à prendre la dose actuelle d'aliskirène.

Semaine 10 - Visite 6 - Jour d'étude 1 - Les patients seront admis au GCRC en tant que patients hospitalisés. On leur demandera de rester allongés sur le dos pendant 24 heures avec la tête de leur lit ne dépassant pas 10 degrés. Ils auront une histoire d'intervalle et physique. Un cathéter IV sera placé. Après un premier vide, ils commenceront une urine de 24 heures créatinine, sodium et aldostérone. Ils auront un BMP de base, une protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP) et un CBC. Ils auront une prise de sang toutes les 3 heures pour les niveaux d'antigène PAI-1, l'activité de la rénine plasmatique, l'activité plasmatique de l'ECA, les niveaux plasmatiques d'aldostérone, le cortisol plasmatique et la mélatonine. Les globules blancs seront récoltés dans des tubes PaxGene pour une future extraction de l'ARNm des globules blancs. Ils suivront un régime eucalorique et pauvre en sodium. À la fin de la journée d'étude, ils continueront à prendre leurs médicaments à domicile, HCTZ (25 mg po, qd), mais ils arrêteront leur médicament d'étude en aveugle actuel (aliskirène ou placebo). Les sujets auront une banque d'ADN provenant de couches leucocytaires inutilisées. Le cas échéant, un test de grossesse UA sera effectué par les infirmières du CRC lors de l'admission.

Période de lavage - La raison de la période de lavage est quadruple. La période de sevrage garantit que le médicament est complètement éliminé du système avant le début du placebo dans le bras qui a reçu l'aliskirène en premier. Cela permettra à l'étude d'observer un effet placebo sur la tension artérielle dans le bras « aliskiren first », dans le cas où il y en aurait un. Cela garantirait également qu'un temps suffisant s'est écoulé entre SD1 et SD2 pour voir l'effet du placebo sur la hsCRP dans le bras "aliskerin first". Du point de vue de la sécurité, cela garantit que les sujets ont plus de 8 semaines pour récupérer leur numération globulaire entre les jours d'étude, car une quantité importante de sang est prélevée chaque jour d'étude. Quatrièmement, comme il existe une variation menstruelle des niveaux de Pai-1, cela garantit que les femmes pré-ménopausées participant à l'étude seront à la même phase de leur cycle sur SD1 et SD2.

Semaine 12 - Visite 7 - Visite de mi-lavage : les sujets reviendront au GCRC pour un historique d'intervalle, le nombre de pilules, la vérification de la tension artérielle. Si leur TA le permet (<170/120 mmHg), ils resteront sans médicament à l'étude. S'ils sont anémiques (Hb < 11), ils commenceront une supplémentation en fer.

Semaine 16 - Visite 8 - Visite post-Washout : Les sujets reviendront au GCRC pour un historique d'intervalle, un nombre de pilules, un contrôle de la pression artérielle, un BMP et un CBC, si indiqué. Si la TA et la fonction rénale le permettent, le patient recevra son traitement croisé (placebo x 2 semaines ou aliskiren 150mg po, qd x 2 semaines). Le cas échéant, un test de grossesse urinaire sera effectué pour les femmes en âge de procréer.

Semaine 18 - Visite 9 - Visite de titrage 2 : Les sujets reviendront au GCRC pour un historique d'intervalle, un nombre de pilules, un contrôle de la pression artérielle et un panel métabolique de base, et un CBC si indiqué. Si leur TA, leur potassium et leur fonction rénale le permettent, la médication sera augmentée à l'aliskirène (300 mg po, qd x 4 semaines) ou au placebo (double dose).

Semaine 20 - Visite 10 - Visite post-titration 2 : Les sujets reviendront au GCRC pour un historique d'intervalle, un nombre de pilules, un contrôle de la pression artérielle et un volet métabolique de base, et un CBC si indiqué. Si leur tension artérielle, leur potassium et leur fonction rénale le permettent, ils continueront à prendre la dose actuelle d'aliskirène. Si leur Hgb ≥ 11 mg/dl, ils pourront participer à la dernière journée d'étude.

Semaine 22 - Visite 11 - Jour d'étude 2 : Les patients seront admis au GCRC en tant que patients hospitalisés. On leur demandera de rester allongés sur le dos pendant 24 heures avec la tête de leur lit ne dépassant pas 10 degrés. Ils auront une histoire d'intervalle et physique. Un cathéter IV sera placé. Après un premier vide, ils commenceront une urine de 24 heures créatinine, sodium et aldostérone. Ils auront un BMP, un hsCRP et un CBC de base. Ils auront une prise de sang toutes les 3 heures pour les niveaux d'antigène PAI-1, l'activité de la rénine plasmatique, l'activité plasmatique de l'ECA, les niveaux plasmatiques d'aldostérone, le cortisol plasmatique et la mélatonine. Les globules blancs seront récoltés dans des tubes PaxGene pour une future extraction de l'ARNm des globules blancs. Ils suivront un régime eucalorique et pauvre en sodium. À la fin de la journée d'étude, ils continueront à prendre leurs médicaments à domicile et reprendront les médicaments à domicile qui ont été précédemment arrêtés à des fins d'étude. Le cas échéant, un test de grossesse UA sera effectué par les infirmières du CRC lors de l'admission.