Účinky inhibice reninu na fibrinolytickou rovnováhu a endoteliální funkci

Kvalifikující se subjekty budou odebírány z blokátorů RAAS postupně během jednoho až dvou týdnů. Všechny ostatní léky na krevní tlak budou pokračovat. Pokud krevní tlak subjektu kdykoli během studie stoupne nad SBP > 170 nebo DBP > 120, bude vyloučen a subjekt znovu zahájí svou domácí léčbu.

Týden 2 – Návštěva 2 – Návštěva po ukončení léčby: bude podán hydrochlorothiazid (25 mg po, qd x 18 týdnů, otevřená etiketa). Všechny studijní léky budou užívány denně mezi 7 a 10 hodinou ráno. Bude odebrán vzorek krve PAI-1. Ženy před menopauzou si tuto návštěvu naplánují na začátek cyklu.

Čtvrtý týden – návštěva 3 – Pokud to jejich TK (> 120/60 mmHg), draslík (≤ 5,5 meq/dl) a funkce ledvin dovolí (Cr ≤ 1,5 mg/dl), budou randomizováni k aliskirenu (150 mg po, qd x 2 týdny) nebo placebo. U žen v plodném věku bude případně proveden těhotenský test z moči.

Šestý týden - Návštěva 4 - Titrační návštěva: Subjekty se vrátí do GCRC pro intervalovou anamnézu, počet pilulek, kontrolu krevního tlaku a základní metabolický panel. Pokud to jejich TK, draslík a renální funkce dovolí, bude medikace zvýšena na aliskiren (300 mg po, qd x 4 týdny) nebo placebo (dvojitá dávka). U žen v plodném věku bude případně proveden těhotenský test z moči.

Osmý týden - Návštěva 5 - Návštěva po titraci: Subjekty se vrátí do GCRC pro intervalovou anamnézu, počet pilulek, kontrolu krevního tlaku a základní metabolický panel. Pokud to jejich krevní tlak, draslík a funkce ledvin dovolí, zůstanou na současné dávce aliskirenu.

10. týden - Návštěva 6 - 1. den studie - Pacienti budou přijati do GCRC jako hospitalizovaní pacienti. Budou požádáni, aby leželi na zádech po dobu 24 hodin s hlavou postele ne vyšší než 10 stupňů. Budou mít intervalovou historii a fyzickou. Bude zaveden IV katétr. Po počátečním vyprázdnění začnou 24 hodin kreatinin, sodík a aldosteron v moči. Budou mít základní BMP, vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP) a CBC. Každé 3 hodiny jim bude odebírána krev na stanovení hladin antigenu PAI-1, plazmatické aktivity reninu, plazmatické aktivity ACE, plazmatických hladin aldosteronu, plazmatického kortizolu a melatoninu. Bílé krvinky budou odebrány do zkumavek PaxGene pro budoucí extrakci mRNA bílých krvinek. Budou na eukalorické dietě s nízkým obsahem sodíku. Na konci dne studie zůstanou na svých domácích lécích, HCTZ (25 mg po, qd), ale vysadí svou současnou zaslepenou studijní medikaci (aliskiren nebo placebo). Subjekty budou mít DNA uloženou z nepoužitých krevních buffy coat. Pokud je to možné, UA těhotenský test provedou sestry CRC při příjmu.

Období vymývání - Důvod období vymývání je čtyřnásobný. Vymývací období zajišťuje úplné vymytí léku ze systému před zahájením placeba v rameni, které dostalo aliskiren jako první. To umožní studii pozorovat placebo efekt na krevní tlak v rameni „aliskiren first“, v případě, že nějaký existuje. Také by to zajistilo, že mezi SD1 a SD 2 uplynula dostatečná doba, aby bylo vidět účinek placeba na hsCRP v rameni „aliskerin first“. Z hlediska bezpečnosti zajišťuje, že subjekty mají více než 8 týdnů na obnovení krevního obrazu mezi dny studie, protože každý den studie je odebráno značné množství krve. Za čtvrté, protože existuje menstruační variace v hladinách Pai-1, zajišťuje to, že ženy před menopauzou účastnící se studie budou ve stejné fázi cyklu na SD1 a SD2.

Týden 12 - Návštěva 7 - Návštěva uprostřed vyplachování: Subjekty se vrátí do GCRC pro intervalovou anamnézu, počet pilulek a kontrolu krevního tlaku. Pokud to jejich TK dovolí (<170/120 mmHg), zůstanou bez studijní medikace. Pokud jsou anemičtí (Hgb < 11), zahájí se suplementace železem.

Týden 16 - Návštěva 8 - Návštěva po vymytí: Subjekty se vrátí do GCRC pro intervalovou anamnézu, počet pilulek, kontrolu krevního tlaku, BMP a CBC, pokud je to indikováno. Pokud to krevní tlak a funkce ledvin dovolí, pacient dostane svou zkříženou medikaci (placebo x 2 týdny nebo aliskiren 150 mg po, qd x 2 týdny). U žen v plodném věku bude případně proveden těhotenský test z moči.

Týden 18 - Návštěva 9 - Titrační návštěva 2: Subjekty se vrátí do GCRC pro intervalovou anamnézu, počet pilulek, kontrolu krevního tlaku a základní metabolický panel a CBC, pokud je to indikováno. Pokud to jejich TK, draslík a renální funkce dovolí, bude medikace zvýšena na aliskiren (300 mg po, qd x 4 týdny) nebo placebo (dvojitá dávka).

Týden 20 - Návštěva 10 - Návštěva 2 po titraci: Subjekty se vrátí do GCRC pro intervalovou anamnézu, počet pilulek, kontrolu krevního tlaku a základní metabolický panel a CBC, pokud je to indikováno. Pokud to jejich krevní tlak, draslík a funkce ledvin dovolí, zůstanou na současné dávce aliskirenu. Pokud jejich Hgb ≥ 11 mg/dl, budou se moci zúčastnit posledního dne studie.

Týden 22 – Návštěva 11 – Den studie 2: Pacienti budou přijati do GCRC jako hospitalizovaní pacienti. Budou požádáni, aby leželi na zádech po dobu 24 hodin s hlavou postele ne vyšší než 10 stupňů. Budou mít intervalovou historii a fyzickou. Bude zaveden IV katétr. Po počátečním vyprázdnění začnou 24 hodin kreatinin, sodík a aldosteron v moči. Budou mít základní BMP, hsCRP a CBC. Každé 3 hodiny jim bude odebírána krev na stanovení hladin antigenu PAI-1, plazmatické aktivity reninu, plazmatické aktivity ACE, plazmatických hladin aldosteronu, plazmatického kortizolu a melatoninu. Bílé krvinky budou odebrány do zkumavek PaxGene pro budoucí extrakci mRNA bílých krvinek. Budou na eukalorické dietě s nízkým obsahem sodíku. Na konci dne studie zůstanou na svých domácích lécích a obnoví domácí léky, které byly dříve zastaveny pro studijní účely. Pokud je to možné, UA těhotenský test provedou sestry CRC při příjmu.