De effecten van renine-inhibitie op fibrinolytische balans en endotheliale functie

In aanmerking komende proefpersonen zullen stapsgewijs worden teruggetrokken uit RAAS-blokkers gedurende een tot twee weken. Alle andere bloeddrukmedicatie wordt voortgezet. Als de bloeddruk van de proefpersoon op enig moment tijdens het onderzoek stijgt tot boven SBP > 170 of DBP > 120, wordt hij/zij uitgesloten en hervat de proefpersoon zijn thuismedicatie(s).

Week twee - Bezoek 2 - Bezoek na afbouw: zal hydrochloorthiazide krijgen (25 mg po, qd x 18 weken, open label). Alle studiemedicatie wordt dagelijks tussen 7.00 en 10.00 uur ingenomen. Er wordt PAI-1-bloed afgenomen. Pre-menopauzale vrouwen zullen dit bezoek plannen voor wanneer ze aan hun cyclus zijn begonnen.

Week vier - Bezoek 3 - Als hun bloeddruk (> 120/60 mmHg), kalium (≤ 5,5 meq/dl) en nierfunctie het toelaten (Cr ≤ 1,5 mg/dl), worden ze gerandomiseerd naar aliskiren (150 mg po, qd x 2 weken) of placebo. Indien van toepassing, zal een urine-zwangerschapstest worden gedaan voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Week zes - Bezoek 4 - Titratiebezoek: proefpersonen keren terug naar het GCRC voor een intervalgeschiedenis, het aantal pillen, bloeddrukcontrole en een basismetabolisch panel. Als hun bloeddruk, kalium- en nierfunctie het toelaten, wordt de medicatie verhoogd naar aliskiren (300 mg po, qd x 4 weken) of placebo (dubbele dosis). Indien van toepassing, zal een urine-zwangerschapstest worden gedaan voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Week acht - Bezoek 5 - Post-titratiebezoek: proefpersonen keren terug naar het GCRC voor een intervalgeschiedenis, het aantal pillen, bloeddrukcontrole en een basismetabolisch panel. Als hun bloeddruk, kalium- en nierfunctie het toelaten, blijven ze op de huidige dosis aliskiren.

Week 10 - Bezoek 6 - Onderzoeksdag 1 - Patiënten worden opgenomen in het GCRC als intramurale patiënt. Ze zullen worden gevraagd om 24 uur op hun rug te liggen met het hoofdeinde van hun bed niet hoger dan 10 graden. Ze hebben een intervalgeschiedenis en fysiek. Er wordt een infuuskatheter geplaatst. Na een aanvankelijke leegte beginnen ze met een 24-uurs creatinine-, natrium- en aldosteron-urine. Ze zullen een baseline BMP, hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP) en CBC hebben. Ze zullen elke 3 uur bloed laten afnemen voor PAI-1-antigeenniveaus, plasma-renine-activiteit, plasma-ACE-activiteit, plasma-aldosteronspiegels, plasma cortisol en melatonine. Witte bloedcellen zullen worden geoogst in PaxGene-buisjes voor toekomstige extractie van mRNA voor witte bloedcellen. Ze zullen een eucalorisch, natriumarm dieet volgen. Aan het einde van de studiedag blijven ze hun thuismedicatie gebruiken, HCTZ (25 mg po, qd), maar ze stoppen met hun huidige geblindeerde studiemedicatie (aliskiren of placebo). Van proefpersonen wordt DNA bewaard van ongebruikte Blood Buffy Coats. Indien van toepassing wordt bij opname een UA-zwangerschapstest uitgevoerd door CRC-verpleegkundigen.

Washout-periode - De reden voor de wash-out-periode is viervoudig. De uitwasperiode zorgt ervoor dat het geneesmiddel volledig uit het systeem is weggespoeld voordat met placebo wordt begonnen in de arm die als eerste aliskiren kreeg. Hierdoor kan de studie een placebo-effect op de bloeddruk waarnemen in de "aliskiren first"-arm, voor het geval die er is. Het zou er ook voor zorgen dat er voldoende tijd is verstreken tussen SD1 en SD 2 om het effect van placebo op hsCRP in de "aliskerin first"-arm te zien. Vanuit veiligheidsoogpunt zorgt het ervoor dat proefpersonen meer dan 8 weken de tijd hebben om hun bloedtellingen tussen studiedagen te herstellen, aangezien er op elke studiedag een aanzienlijke hoeveelheid bloed wordt afgenomen. Ten vierde, aangezien er een menstruatievariatie is in Pai-1-niveaus, verzekert dit dat pre-menopauzale vrouwen die deelnemen aan het onderzoek dezelfde fase van hun cyclus zullen hebben op SD1 en SD2.

Week 12 - Bezoek 7 - Mid-Washout-bezoek: proefpersonen zullen terugkeren naar het GCRC voor een intervalgeschiedenis, aantal pillen, bloeddrukcontrole. Als hun bloeddruk het toelaat (<170/120 mmHg) blijven ze van de studiemedicatie af. Bij bloedarmoede (Hgb < 11) wordt gestart met ijzersuppletie.

Week 16 - Bezoek 8 - Post-Washout-bezoek: proefpersonen komen terug naar het GCRC voor een intervalgeschiedenis, aantal pillen, bloeddrukcontrole, BMP en CBC, indien geïndiceerd. Als de bloeddruk en de nierfunctie het toelaten, krijgt de patiënt zijn crossover-medicatie (placebo x 2 weken of aliskiren 150 mg po, qd x 2 weken). Indien van toepassing, zal een urine-zwangerschapstest worden gedaan voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Week 18 - Bezoek 9 - Titratiebezoek 2: De proefpersonen komen terug naar het GCRC voor een intervalgeschiedenis, het aantal pillen, bloeddrukcontrole en een basismetabolisch panel, en CBC indien geïndiceerd. Als hun bloeddruk, kalium- en nierfunctie het toelaten, wordt de medicatie verhoogd naar aliskiren (300 mg po, qd x 4 weken) of placebo (dubbele dosis).

Week 20 - Bezoek 10 - Post-titratiebezoek 2: De proefpersonen komen terug naar het GCRC voor een intervalgeschiedenis, het aantal pillen, bloeddrukcontrole en basismetabolisme, en CBC indien geïndiceerd. Als hun bloeddruk, kalium- en nierfunctie het toelaten, blijven ze op de huidige dosis aliskiren. Als hun Hgb ≥ 11 mg/dl is, kunnen ze deelnemen aan de laatste studiedag.

Week 22 - Bezoek 11 - Studiedag 2: Patiënten worden opgenomen in het GCRC als intramurale patiënt. Ze zullen worden gevraagd om 24 uur op hun rug te liggen met het hoofdeinde van hun bed niet hoger dan 10 graden. Ze hebben een intervalgeschiedenis en fysiek. Er wordt een infuuskatheter geplaatst. Na een aanvankelijke leegte beginnen ze met een 24-uurs creatinine-, natrium- en aldosteron-urine. Ze hebben een baseline BMP, hsCRP en CBC. Ze zullen elke 3 uur bloed laten afnemen voor PAI-1-antigeenniveaus, plasma-renine-activiteit, plasma-ACE-activiteit, plasma-aldosteronspiegels, plasma cortisol en melatonine. Witte bloedcellen zullen worden geoogst in PaxGene-buisjes voor toekomstige extractie van mRNA voor witte bloedcellen. Ze zullen een eucalorisch, natriumarm dieet volgen. Aan het einde van de studiedag blijven ze hun thuismedicatie gebruiken en hervatten ze de thuismedicatie die ze eerder stopten voor studiedoeleinden. Indien van toepassing wordt bij opname een UA-zwangerschapstest uitgevoerd door CRC-verpleegkundigen.