Die Auswirkungen der Renin-Hemmung auf das fibrinolytische Gleichgewicht und die Endothelfunktion

Qualifizierte Probanden werden schrittweise über ein bis zwei Wochen aus den RAAS-Blockern zurückgezogen. Alle anderen Blutdruckmedikamente werden fortgesetzt. Wenn der Blutdruck des Probanden zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie über SBP > 170 oder DBP > 120 steigt, wird er ausgeschlossen und der Proband nimmt seine Hausmedikation(en) wieder ein.

Woche zwei – Besuch 2 – Besuch nach dem Ausstieg: wird Hydrochlorothiazid verabreicht (25 mg p.o., alle vier Tage x 18 Wochen, offenes Etikett). Alle Studienmedikamente werden täglich zwischen 7 und 10 Uhr eingenommen. Es wird eine PAI-1-Blutprobe entnommen. Frauen vor der Menopause planen diesen Besuch zu Beginn ihres Zyklus.

Woche vier – Besuch 3 – Wenn ihr Blutdruck (> 120/60 mmHg), ihr Kalium (≤ 5,5 meq/dl) und ihre Nierenfunktion dies zulassen (Cr ≤ 1,5 mg/dl), werden sie randomisiert Aliskiren (150 mg p.o., qd.) zugeteilt x 2 Wochen) oder Placebo. Gegebenenfalls wird bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt.

Woche sechs – Besuch 4 – Titrationsbesuch: Die Probanden kehren zum GCRC zurück, um eine Intervallanamnese, eine Pillenanzahl, eine Blutdruckkontrolle und ein grundlegendes Stoffwechselpanel zu erhalten. Wenn Blutdruck, Kalium und Nierenfunktion dies zulassen, wird die Medikation auf Aliskiren (300 mg p.o., alle vier Wochen x 4 Wochen) oder Placebo (doppelte Dosis) erhöht. Gegebenenfalls wird bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt.

Woche acht – Besuch 5 – Besuch nach der Titration: Die Probanden kehren zum GCRC zurück, um eine Intervallanamnese, eine Pillenanzahl, eine Blutdruckkontrolle und ein grundlegendes Stoffwechselpanel zu erhalten. Wenn ihr Blutdruck, ihr Kalium und ihre Nierenfunktion dies zulassen, bleiben sie bei der aktuellen Aliskiren-Dosis.

Woche 10 – Besuch 6 – Studientag 1 – Die Patienten werden stationär in das GCRC aufgenommen. Sie werden gebeten, 24 Stunden lang auf dem Rücken zu liegen und das Kopfende ihres Bettes nicht höher als 10 Grad zu halten. Sie werden eine Intervallgeschichte und eine körperliche Untersuchung haben. Es wird ein IV-Katheter gelegt. Nach einer anfänglichen Entleerung beginnen sie mit einer 24-Stunden-Kreatinin-, Natrium- und Aldosteron-Urinmessung. Sie verfügen über einen BMP-Grundwert, ein hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP) und ein CBC. Ihnen wird alle 3 Stunden Blut entnommen, um den PAI-1-Antigenspiegel, die Plasma-Renin-Aktivität, die Plasma-ACE-Aktivität, den Plasma-Aldosteronspiegel, das Plasma-Cortisol und das Melatonin zu bestimmen. Weiße Blutkörperchen werden in PaxGene-Röhrchen für die zukünftige Extraktion der mRNA weißer Blutkörperchen geerntet. Sie erhalten eine eukalorische, natriumarme Diät. Am Ende des Studientages werden sie weiterhin ihre Hausmedikation, HCTZ (25 mg p.o., einmal täglich), einnehmen, jedoch ihre aktuelle verblindete Studienmedikation (Aliskiren oder Placebo) absetzen. Den Probanden wird DNA aus ungenutzten Blut-Buffy-Coats gesichert. Gegebenenfalls wird bei der Aufnahme ein UA-Schwangerschaftstest von CRC-Krankenschwestern durchgeführt.

Auswaschphase – Die Auswaschphase hat vier Gründe. Die Auswaschphase stellt sicher, dass das Arzneimittel vollständig aus dem System ausgewaschen wird, bevor in dem Arm, der zuerst Aliskiren erhielt, mit der Placebo-Gabe begonnen wird. Dies wird es der Studie ermöglichen, einen Placebo-Effekt auf den Blutdruck im „Aliskiren First“-Arm zu beobachten, falls es einen solchen gibt. Dadurch würde auch sichergestellt, dass zwischen SD1 und SD 2 ausreichend Zeit verstrichen ist, um die Wirkung von Placebo auf hsCRP im „Aliskerin First“-Arm zu sehen. Aus Sicherheitsgründen wird sichergestellt, dass die Probanden zwischen den Studientagen mehr als 8 Wochen Zeit haben, um ihr Blutbild wiederherzustellen, da an jedem Studientag eine erhebliche Menge Blut entnommen wird. Viertens stellt die Tatsache, dass die Pai-1-Werte während der Menstruation variieren, sicher, dass sich an der Studie teilnehmende Frauen vor der Menopause auf SD1 und SD2 in derselben Phase ihres Zyklus befinden.

Woche 12 – Besuch 7 – Besuch in der Mitte des Auswaschens: Die Probanden kehren zum GCRC zurück, um eine Intervallanamnese, eine Pillenanzahl und eine Blutdruckkontrolle zu erhalten. Wenn ihr Blutdruck dies zulässt (<170/120 mmHg), bleiben sie von der Studienmedikation fern. Wenn sie anämisch sind (Hgb < 11), wird mit einer Eisenergänzung begonnen.

Woche 16 – Besuch 8 – Besuch nach dem Auswaschen: Die Probanden kehren zum GCRC zurück, um eine Intervallanamnese, Pillenanzahl, Blutdruckkontrolle, BMP und CBC zu erhalten, falls angegeben. Wenn Blutdruck und Nierenfunktion dies zulassen, erhält der Patient sein Crossover-Medikament (Placebo x 2 Wochen oder Aliskiren 150 mg p.o., alle vier Tage x 2 Wochen). Gegebenenfalls wird bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt.

Woche 18 – Besuch 9 – Titrationsbesuch 2: Die Probanden kehren zum GCRC zurück, um eine Intervallanamnese, die Anzahl der Pillen, eine Blutdruckprüfung und ein Basis-Stoffwechsel-Panel sowie ggf. ein Blutbild zu erhalten. Wenn Blutdruck, Kalium und Nierenfunktion dies zulassen, wird die Medikation auf Aliskiren (300 mg p.o., alle vier Wochen x 4 Wochen) oder Placebo (doppelte Dosis) erhöht.

Woche 20 – Besuch 10 – Besuch 2 nach der Titration: Die Probanden kehren zum GCRC zurück, um eine Intervallanamnese, eine Pillenanzahl, eine Blutdruckkontrolle und einen grundlegenden Stoffwechselbereich sowie gegebenenfalls ein Blutbild zu erhalten. Wenn ihr Blutdruck, ihr Kalium und ihre Nierenfunktion dies zulassen, bleiben sie bei der aktuellen Aliskiren-Dosis. Wenn ihr Hgb ≥ 11 mg/dl ist, können sie am letzten Studientag teilnehmen.

Woche 22 – Besuch 11 – Studientag 2: Die Patienten werden stationär in das GCRC aufgenommen. Sie werden gebeten, 24 Stunden lang auf dem Rücken zu liegen und das Kopfende ihres Bettes nicht höher als 10 Grad zu halten. Sie werden eine Intervallgeschichte und eine körperliche Untersuchung haben. Es wird ein IV-Katheter gelegt. Nach einer anfänglichen Entleerung beginnen sie mit einer 24-Stunden-Kreatinin-, Natrium- und Aldosteron-Urinmessung. Sie verfügen über einen Basis-BMP, hsCRP und CBC. Ihnen wird alle 3 Stunden Blut entnommen, um den PAI-1-Antigenspiegel, die Plasma-Renin-Aktivität, die Plasma-ACE-Aktivität, den Plasma-Aldosteronspiegel, das Plasma-Cortisol und das Melatonin zu bestimmen. Weiße Blutkörperchen werden in PaxGene-Röhrchen für die zukünftige Extraktion der mRNA weißer Blutkörperchen geerntet. Sie erhalten eine eukalorische, natriumarme Diät. Am Ende des Studientages nehmen sie weiterhin ihre Medikamente zu Hause ein und nehmen die Medikamente zu Hause wieder ein, die sie zuvor zu Studienzwecken abgesetzt hatten. Gegebenenfalls wird bei der Aufnahme ein UA-Schwangerschaftstest von CRC-Krankenschwestern durchgeführt.