- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03186742
Réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche après traitement par l'éplérénone
Effets de l'éplérénone sur l'hypertrophie ventriculaire gauche chez les patients souffrant d'hypertension résistante et d'apnée obstructive du sommeil
Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est le trouble du sommeil le plus fréquent caractérisé par une diminution excessive du tonus musculaire du palais mou, de la langue et de la paroi postérieure du pharynx. Cela conduit à un collapsus des voies respiratoires. En cas de diminution du passage des voies respiratoires, une hypoventilation (hypopnée) se produit tandis que le manque périodique de débit d'air est appelé apnée. Un syndrome d'apnées obstructives du sommeil est reconnu comme un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. L'AOS est très fréquente chez les patients souffrant d'hypertension résistante. L'ARH est diagnostiquée lorsque la pression artérielle reste élevée malgré l'utilisation simultanée de 3 agents antihypertenseurs de différents groupes de médicaments à des doses optimales à maximales, y compris un diurétique.
Chez les patients atteints d'AOS, de fréquents épisodes d'hypoxémie pendant le sommeil entraînent l'activation répétée du système nerveux sympathique. De plus, les épisodes de troubles respiratoires augmentent les niveaux de concentration sérique d'aldostérone avec une rétention de sodium et d'eau et enfin une élévation de la pression artérielle. Un niveau accru d'aldostérone stimule également la synthèse de collagène, favorise le raidissement de la paroi artérielle, la fibrose myocardique avec remodelage du muscle cardiaque et participe au développement de l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) - complication fréquente des patients hypertendus atteints d'AOS. Plusieurs études, dont la Sleep Heart Health Study, ont confirmé que le SAOS sévère est associé à une prévalence élevée d'hypertrophie concentrique par activation sympathique et vasoconstriction.
L'éplérénone est un inhibiteur sélectif des récepteurs minéralocorticoïdes. Il n'a aucune affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes, de la progestérone et des androgènes et présente donc moins de risques d'effets secondaires. L'éplérénone abaisse la tension artérielle et inhibe la fibrose du muscle cardiaque. L'effet hypotenseur est causé par la réduction de la rétention d'eau. Probablement, chez les patients atteints d'AOS, une réduction de l'accumulation de liquide, en particulier au niveau du cou, peut contribuer à réduire la résistance des voies respiratoires supérieures et ainsi contribuer à réduire la gravité de l'AOS.
Comme l'HVG reste un prédicteur puissant et indépendant de la mortalité totale et des décès de causes cardiovasculaires, dans cette étude, nous voulons évaluer si l'ajout d'éplérénone à un traitement antihypertenseur standard modifiera favorablement la géométrie ventriculaire gauche. Nous voulons également vérifier si l'ajout de l'éplérénone à un traitement antihypertenseur standard pourrait être une option thérapeutique efficace pour les patients atteints d'AOS et d'ARH.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
125 patients (78 hommes et 47 femmes) âgés de 18 à 65 ans, avec une hypertension résistante diagnostiquée et un OSA modéré ou sévère ont été inclus dans l'étude, qui a été menée dans les années 2014-2017 dans le département d'hypertension, d'angiologie et de médecine interne et le Département de Pneumologie, Allergologie et Oncologie Respiratoire à l'Université des Sciences Médicales de Poznan, Pologne. 23 patients n'ont pas terminé l'étude car ils ne répondaient pas aux critères d'inclusion (10 patients) et n'ont pas suivi les recommandations (13 patients). 102 patients ont été randomisés en deux groupes. Dans le groupe A, 50 mg d'éplérénone ont été administrés par voie orale une fois par jour en plus du traitement antihypertenseur standard. Dans le groupe B, le traitement antihypertenseur standard n'a pas été modifié pendant 6 mois de suivi. L'ARH était reconnue lorsque malgré l'utilisation d'au moins 3 antihypertenseurs (dont un diurétique) aux doses maximales, il était impossible d'atteindre les valeurs cibles de TA (< 140/90 mmHg). Les patients prenaient en moyenne 3,93 médicaments antihypertenseurs dont des diurétiques (100% des patients), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (54% des patients), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (45,2% des patients), des antagonistes calciques (83,9% des patients). ), les β-bloquants (77,4 % des patients) et les α-bloquants (22,6 % des patients). L'autorisation non. 565/14 pour mener l'étude a été accordée par le comité d'éthique de l'Université des sciences médicales de Poznan. Tous les patients ont donné un consentement éclairé et écrit à la participation à l'étude. Mesures de la pression artérielle Chez tous les patients, lors de chaque visite, des mesures de la pression artérielle ont été effectuées trois fois au repos en position couchée, dans des conditions standard, à l'aide d'un tensiomètre au bras (Omron 705IT, Omron Healthcare, Kyoto, Japon). La surveillance automatisée ambulatoire de la pression artérielle sur 24 heures (ABPM) a été réalisée à l'aide d'un moniteur de pression artérielle périphérique ambulatoire 24 heures sur 24 TM2430 (A&D Medical, San Jose, Californie, États-Unis). La fréquence des mesures était toutes les 15 minutes entre 7h00 et 22h00 et toutes les 30 minutes entre 22h00 et 7h00.
Mesure de la circonférence du cou La circonférence du cou a été mesurée à mi-chemin du cou, entre la colonne mi-cervicale et la partie antérieure du cou, en position debout, avec une bande en plastique souple non extensible, et approchée à 0,1 cm près.
Examen échocardiographique
Tous les patients ont subi une étude échocardiographique transthoracique complète avec Vivid S6 (GE Medical System, Tirat Carmel, Israël) avec une sonde de secteur cardiaque de 1,5 à 3,6 mégahertz. Un examen échocardiographique standard en mode M, bidimensionnel et Doppler a été effectué conformément aux directives de l'American Society of Echocardiography. Trois cycles consécutifs ont été moyennés pour chaque paramètre. Le même cardiologue expérimenté qui ne connaissait pas la présence ou l'absence d'AOS a effectué tous les examens échocardiographiques. Le diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (LVED), l'épaisseur du septum intraventriculaire en fin de diastole (IVS), la paroi postérieure du ventricule gauche en fin de diastole (LVPW) et la masse ventriculaire gauche (LVM) ont été mesurés conformément aux recommandations de l'American Society of Echocardiography. Le LVH a été défini comme l'IVS ou le LVPW> 12 mm. La masse ventriculaire gauche a été calculée à l'aide d'une formule simple et anatomiquement validée :
LVM = 0,8 × 1,04 [(IVS + LVED + LVPW) 3 - LVED 3] + 0,6 LVM a été calculé tel que corrigé pour la taille et l'indice LVM (LVMI). L'épaisseur relative de paroi (RWT) a été calculée comme (2 × LVPW)/LVEDD, pour laquelle la limite normale est <0,42. Sur la base de l'IMVG et du RWT, la géométrie du VG a été classée comme normale (IMVG <115 g/m2 chez l'homme, <95 g/m2 chez la femme et RWT <0,42), remodelage concentrique (IMVG normal <115 g/m2 chez l'homme, < 95 g/m2 chez la femme et RWT augmenté > 0,42), hypertrophie concentrique (IMVG > 115 g/m2 chez l'homme, > 95 g/m2 chez la femme et RWT augmenté > 0,42) ou hypertrophie excentrique (IMVG > 115 g/m2 chez l'homme , >95g/m2 chez les femmes et RWT normal <0,42).
Polysomnographie (PSG) La probabilité d'OSA a d'abord été établie sur la base du score de l'échelle de somnolence d'Epworth. L'évaluation des patients a été réalisée dans le laboratoire du sommeil du département de pneumologie, d'allergologie et d'oncologie respiratoire de l'université des sciences médicales de Poznan, en Pologne, à l'aide d'un système de surveillance polysomnographique nocturne (EMBLA S4000, Remlogic, Denver, Colorado) avec Somnologica atelier 3.3.2 logiciel (EMBLA, Broomfield, Colorado, États-Unis). Surveillance électroencéphalographique standard, comprenant les dérivations frontales (F1, F2), les dérivations centrales (C3, C4), les dérivations occipitales (O1, O2) et les dérivations de référence au niveau des mastoïdes (M1, M2) ; la méthodologie d'électromyographie et d'électrooculographie a été réalisée conformément aux directives de l'American Academy of Sleep Medicine (AASM).
Le débit d'air a été mesuré à l'aide de thermistances nasales et d'un transducteur de pression nasale. Les mouvements abdominaux et thoraciques ont été évalués par pléthysmographie inductive respiratoire. L'oxymétrie a été mesurée à l'aide d'une sonde digitale jetable (oxymeter flex sensor 8000 J, NONIN, Plymouth, Massachusetts, États-Unis) placée sur l'index. Les bruits de ronflement, la fréquence cardiaque ont également été enregistrés. La position du corps a été surveillée à l'aide d'un capteur de position du corps. L'apnée a été définie comme un arrêt du flux d'air durant plus de 10 secondes, et l'hypopnée comme une réduction discrète (deux tiers) du flux d'air et/ou des mouvements de la cage thoracique abdominale durant plus de 10 secondes. et associée à une diminution de plus de 4% de la saturation en oxygène. Des techniciens PSG formés et des médecins du sommeil utilisant les critères de Rechtschaffen et de Kales, et en étroite concordance avec les mises à jour des scores fournies par l'American Academy of Sleep Medicine ont analysé toutes les études. L'indice d'apnée-hypopnée (IAH) a été défini par le nombre total d'apnées et d'hypopnées par heure de sommeil. La sévérité de l'AOS a été déterminée comme : légère (IAH 5-15), modérée (IAH 15 - 30) et sévère (IAH ≥ 30) (21) sur la base de l'IAH Conception de l'étude Première visite Patients avec RAH précédemment diagnostiquée et suspectés d'AOS (antécédents médicaux, échelle d'évaluation d'Epworth) ont été référés d'une clinique externe vers le service hospitalier. Après l'admission, de nombreux tests de laboratoire et d'imagerie, tels que les niveaux d'activité de l'aldostérone et de la rénine plasmatique (ARO), avant et après l'inclinaison, la créatinine, l'urée, le DFG, les niveaux de sodium et de potassium, le peptide natriurétique de type pro B (BNP), la thyrotrophine (TSH ), de la triiodothyronine libre (FT3), de la thyroxine libre (fT4), une collecte d'urine sur 24 heures pour les électrolytes, ainsi que des examens échographiques abdominaux, une tomodensitométrie de l'abdomen et une échographie Doppler des artères rénales, ont été réalisés pour exclure les causes secondaires de lésions artérielles. hypertension (autre que l'hyperaldostéronisme primaire). De plus, la pression artérielle au bureau a été mesurée trois fois à l'admission, puis un examen MAPA de 24 heures a été effectué. Tous les participants ont également subi une échocardiographie transthoracique. Après les diagnostics susmentionnés et après avoir confirmé RAH basé sur MAPA de 24 heures, les patients ont été référés au service de pneumologie pour effectuer une polysomnographie.
Chez les patients chez qui un OSA modéré ou sévère (IAH > 15/h) avait été confirmé, l'éplérénone à la dose de 50 mg/jour a été ajoutée au hasard au schéma thérapeutique précédemment utilisé.
Deuxième visite Après six mois, la TA en cabinet (mesurée trois fois dans des conditions standard telles qu'initialement réalisées), la MAPA sur 24 heures, l'échocardiographie et la polysomnographie ont été répétées.
Analyse statistique La normalité de distribution des variables analysées a été évaluée avec le test de Shapiro-Wilk et le test de Kolmogorov-Smirnov avec la correction de Lilliefors. Les résultats des tests ont montré que les distributions de presque tous les paramètres différaient significativement de la distribution normale. Par conséquent, des méthodes non paramétriques ont été utilisées dans l'analyse statistique. Le test des rangs signés de Wilcoxon a été appliqué pour l'évaluation des différences entre les valeurs initiales et celles obtenues après traitement. Le test t a été utilisé pour les variables à distribution normale. Les corrélations entre les valeurs des paramètres ont été évaluées à l'aide du coefficient de corrélation de rang de Spearman. Une valeur P inférieure à 0,05 était considérée comme significative. Le logiciel Statistica, version 10, a été utilisé pour l'analyse (www. statsoft. com; licence JGNP410B316631AR-J, StatSoft, Inc., 2011, Tulsa, Oklahoma, États-Unis).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- confirmation de l'hypertension résistante (RAH). L'ARH était reconnue lorsque malgré l'utilisation d'au moins 3 antihypertenseurs (dont un diurétique) aux doses maximales, il était impossible d'atteindre les valeurs cibles de TA (< 140/90 mmHg).
- diagnostic de l'apnée du sommeil (AOS) modérée ou sévère sur la base de l'indice d'apnée-hypopnée (IAH) en polysomnographie. L'IAH était défini par le nombre total d'apnées et d'hypopnées par heure de sommeil. La sévérité de l'OSA a été déterminée comme : légère (IAH 5-15), modérée (IAH 15 - 30) et sévère (IAH ≥ 30)
- signer un consentement éclairé et écrit à la participation à l'étude.
Critère d'exclusion:
- hypertension secondaire (autre que l'hyperaldostéronisme primaire),
- infarctus du myocarde,
- accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'étude,
- insuffisance cardiaque congestive avec New York Heart Association (NYHA) grade III-IV,
- maladie rénale chronique (DFG < 30 ml/min),
- dépendance active à l'alcool ou à des substances psychoactives,
- maladie cancéreuse active.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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EXPÉRIMENTAL: Groupe A
Les patients qui recevaient l'Eplerenone 50 mg en comprimé une fois par jour ont ajouté à leur traitement antihypertenseur standard.
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Éplérénone 50 mg Comprimé une fois par jour
|
|
AUCUNE_INTERVENTION: Groupe B
Les patients qui n'ont pas reçu de médicament supplémentaire à leur traitement antihypertenseur standard.
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Nombre de patients présentant une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche après traitement par l'éplérénone
Délai: 6 mois
|
Modifications des données échocardiographiques (LVED, IVS, LVPW, LVMI, RWT) et des schémas géométriques ventriculaires gauches après six mois de traitement à l'éplérénone
|
6 mois
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Réduction de la pression artérielle après un traitement par l'éplérénone
Délai: 6 mois
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Réduction de la TA au cabinet (mesurée trois fois dans des conditions standard) et des paramètres MAPA sur 24 heures
|
6 mois
|
|
Réduction de l'indice d'apnée-hypopnée (IAH) après traitement par l'éplérénone
Délai: 6 mois
|
AHI - paramètre déterminant la sévérité de l'OSA en polysomnographie
|
6 mois
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Andrzej Tykarski, Prof, Department of Hypertension, Angiology and Internal Disease. Poznan University of Medical Sciences, Poland
- Chercheur principal: Szczepan Cofta, PhD, Department of Respiratory Diseases, Allergology and Lung Oncology. Poznan University of Medical Sciences, Poland
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Lavie P, Herer P, Hoffstein V. Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. BMJ. 2000 Feb 19;320(7233):479-82. doi: 10.1136/bmj.320.7233.479.
- Shahar E, Whitney CW, Redline S, Lee ET, Newman AB, Nieto FJ, O'Connor GT, Boland LL, Schwartz JE, Samet JM. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jan;163(1):19-25. doi: 10.1164/ajrccm.163.1.2001008.
- ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct;31(10):1925-38. doi: 10.1097/HJH.0b013e328364ca4c. No abstract available.
- Drager LF, Bortolotto LA, Figueiredo AC, Silva BC, Krieger EM, Lorenzi-Filho G. Obstructive sleep apnea, hypertension, and their interaction on arterial stiffness and heart remodeling. Chest. 2007 May;131(5):1379-86. doi: 10.1378/chest.06-2703.
- Cioffi G, Russo TE, Stefenelli C, Selmi A, Furlanello F, Cramariuc D, Gerdts E, de Simone G. Severe obstructive sleep apnea elicits concentric left ventricular geometry. J Hypertens. 2010 May;28(5):1074-82. doi: 10.1097/hjh.0b013e328336c90a.
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- Schiller NB, Shah PM, Crawford M, DeMaria A, Devereux R, Feigenbaum H, Gutgesell H, Reichek N, Sahn D, Schnittger I, et al. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr. 1989 Sep-Oct;2(5):358-67. doi: 10.1016/s0894-7317(89)80014-8.
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- Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, Picard MH, Roman MJ, Seward J, Shanewise JS, Solomon SD, Spencer KT, Sutton MS, Stewart WJ; Chamber Quantification Writing Group; American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee; European Association of Echocardiography. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005 Dec;18(12):1440-63. doi: 10.1016/j.echo.2005.10.005. No abstract available.
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- Smith SS, Oei TP, Douglas JA, Brown I, Jorgensen G, Andrews J. Confirmatory factor analysis of the Epworth Sleepiness Scale (ESS) in patients with obstructive sleep apnoea. Sleep Med. 2008 Oct;9(7):739-44. doi: 10.1016/j.sleep.2007.08.004. Epub 2007 Oct 24.
- Hori T, Sugita Y, Koga E, Shirakawa S, Inoue K, Uchida S, Kuwahara H, Kousaka M, Kobayashi T, Tsuji Y, Terashima M, Fukuda K, Fukuda N; Sleep Computing Committee of the Japanese Society of Sleep Research Society. Proposed supplements and amendments to 'A Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Subjects', the Rechtschaffen & Kales (1968) standard. Psychiatry Clin Neurosci. 2001 Jun;55(3):305-10. doi: 10.1046/j.1440-1819.2001.00810.x. No abstract available.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
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- Apnée du sommeil, obstructive
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- L'hypertension artérielle essentielle
- Hypertrophie ventriculaire gauche
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- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
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- Diurétiques
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- Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes
- Diurétiques, épargneurs de potassium
- Éplérénone
Autres numéros d'identification d'étude
- 565/14
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