Une étude de phase 1 pour étudier le SNDX-6352 seul ou en association avec le durvalumab chez des patients atteints de tumeurs solides

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Critères d'inclusion pour les phases 1a et 1b

Les patients répondant à tous les critères suivants sont considérés comme éligibles pour participer à l'étude :

1. Formulaire de consentement éclairé écrit signé (ICF).
2. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
3. Les patients atteints de tumeurs solides non résécables, récurrentes, localement avancées ou métastatiques confirmées histopathologiquement, avec une maladie évaluable et doivent avoir progressé après un traitement antérieur et n'avoir plus d'alternative thérapeutique standard (c'est-à-dire que les patients ne doivent pas être candidats à des schémas thérapeutiques connus pour apporter un bénéfice clinique).
4. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 au moment de l'inscription à l'étude.

5. A une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 21 jours précédant l'inscription, comme défini ci-dessous :

   un. Valeurs de laboratoire hématologiques : i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Plaquettes ≥100 × 10^9/L iii. Hémoglobine ≥9 g/dL b. Valeurs de laboratoire rénaux : i. Créatinine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) OU ii. Clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ou calculée (selon la norme institutionnelle) ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou clairance de la créatinine mesurée sur 24 heures (ou mesure standard institutionnelle locale) pour les patients dont le taux de créatinine est > 1,5 fois la LSN institutionnelle.

   iii. Le débit de filtration glomérulaire peut être utilisé à la place de la créatinine ou du CrCl. c. Valeurs de laboratoire hépatiques : i. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN ou ii. Bilirubine directe ≤ LSN pour les patients dont la bilirubine totale est > 1,5 fois la LSN iii. AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN d. Créatine kinase ≤ LSN

6. Résolution expérimentée des effets toxiques du traitement anticancéreux antérieur le plus récent au grade ≤ 1 (sauf l'alopécie) selon NCI CTCAE v5.0 Si un patient a subi une chirurgie majeure ou une radiothérapie > 30 Gray, le patient doit avoir récupéré de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.

   Remarque : Les patients atteints de neuropathie ≤ Grade 2 ou d'alopécie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

7. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
   • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
8. Les patientes en âge de procréer qui ne sont pas abstinentes et ont l'intention d'être sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace (tableau 11) à partir du moment du dépistage pendant toute la durée du traitement médicamenteux à l'étude et 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les partenaires masculins non stérilisés d'une patiente en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patientes doivent également s'abstenir d'allaiter pendant cette période.
9. Les patients de sexe masculin non stérilisés qui ne sont pas abstinents et qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide à partir du moment du dépistage pendant toute la durée totale du traitement médicamenteux à l'étude et 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patients masculins doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période.
10. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la phase 1b 11. Poids corporel > 30 kg 12. Aucune exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-PD-L2, à l'exclusion des vaccins thérapeutiques anticancéreux.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Critères d'exclusion pour les phases 1a et 1b

Les patients répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

1. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique par corticostéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

   un. Exceptions : 1) L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (c'est-à-dire ≤ 10 mg par jour d'équivalent de prednisone) est autorisée ; 2) Les stéroïdes sans effet systémique ou avec un effet systémique minimal (topique, inhalation) sont autorisés ; 3) La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique ; (4) Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).

2. Précédemment traité avec un agent bloquant le CSF-1, le CSF-1R et/ou l'IL-34
3. Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

4. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'enquêteur traitant, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (voir l'annexe 3 pour la liste complète).
   2. Antécédents d'immunodéficience primaire active
   3. Tuberculose active ou latente connue (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).
   4. Infarctus du myocarde ou événements thromboemboliques artériels dans les 6 mois précédant l'inscription ou angor sévère ou instable, New York Heart Association (NYHA) (voir annexe 2) Maladie de classe III ou IV, ou intervalle QTc> 470 msec. Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc, de fibrillation ventriculaire, de tachycardie ventriculaire ou de torsades de pointes (TdP).
   5. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque, hypertension non contrôlée ou diabète sucré.
   6. Infection active nécessitant un traitement systémique.
   7. Pneumopathie interstitielle
   8. Affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée
   9. A des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et / ou une méningite carcinomateuse identifiée soit sur l'imagerie cérébrale de base (veuillez consulter l'annexe A (RECIST)) pour plus de détails sur la modalité d'imagerie) obtenue pendant la période de dépistage ou identifiée avant la signature de l'ICF. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tout symptôme neurologique qui s'est développé à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit être stable avec une dose de stéroïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou de son équivalent pendant au moins 14 jours avant le début du traitement. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées comme lésions cibles RECIST au départ.

5. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.

   Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le médicament à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

6. Administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF] ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude.
7. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
8. A reçu une chimiothérapie, un mAb anticancéreux, une petite molécule ciblée ou une autre thérapie anticancéreuse systémique dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Cependant, les patients recevant des thérapies conventionnelles et expérimentales ciblées sur les petites molécules qui ne devraient pas avoir de toxicités retardées peuvent entrer dans l'étude 5 demi-vies ou 28 jours après la dernière dose du composé, selon la plus courte.
9. Reçoit actuellement un traitement avec tout autre agent figurant sur la liste des médicaments interdits.
10. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
11. Hépatite B active connue (p. ex. réactif à l'antigène de surface de l'hépatite B) ou hépatite C (p. ex. acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [qualitatif]). Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou infectés par le VHB résolus (définis comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [Ac anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
12. Abus connu d'alcool ou de drogues.
13. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
14. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
15. Preuve de troubles musculaires ou de lésions musculaires connus pour provoquer une élévation de la créatine kinase sérique (CK)
16. Pneumopathie actuelle ou antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes
17. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
18. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
19. Traitement de radiothérapie à plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude

20. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

    Critères d'exclusion supplémentaires pour la phase 1b

21. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
22. Patients ayant déjà reçu des anti-PD-1, des anti-PD-L1 ou des anti-CTLA-4.