En fas 1-studie för att undersöka SNDX-6352 ensam eller i kombination med Durvalumab hos patienter med solida tumörer

INKLUSIONSKRITERIER:

Inklusionskriterier för fas 1a och fas 1b

Patienter som uppfyller alla följande kriterier anses vara kvalificerade att delta i studien:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke (ICF).
2. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥18 år.
3. Patienter med histopatologiskt bekräftade inoperbara, återkommande, lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer, med evaluerbar sjukdom och måste ha progredierat efter tidigare behandling och inte ha några standardterapialternativ kvar (dvs patienter får inte vara kandidater för regimer som är kända för att ge klinisk nytta).
4. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) på 0 eller 1 vid studieregistreringen.

5. Har adekvat organ- och benmärgsfunktion inom 21 dagar före inskrivning enligt definitionen nedan:

   a. Hematologiska laboratorievärden: i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Blodplättar ≥100 × 10^9/L iii. Hemoglobin ≥9 g/dL b. Njurlaboratorievärden: i. Kreatinin ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (ULN) ELLER ii. Uppmätt eller beräknat (per institutionell standard) kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min enligt Cockcroft-Gaults formel eller uppmätt 24-timmars kreatininclearance (eller lokalt institutionellt standardmått) för patient med kreatininnivå > 1,5 gånger institutionell ULN.

   iii. Glomerulär filtreringshastighet kan användas istället för kreatinin eller CrCl. c. Leverlaboratorievärden: i. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger ULN eller ii. Direkt bilirubin ≤ULN för patienter med total bilirubin >1,5 gånger ULN iii. AST och ALT ≤2,5 gånger ULN d. Kreatinkinas ≤ ULN

6. Upplevd upplösning av toxiska effekter av den senaste tidigare anticancerterapin till grad ≤1 (förutom alopeci) enligt NCI CTCAE v5.0 Om en patient genomgick en större operation eller strålbehandling på >30 Gray måste patienten ha återhämtat sig från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen.

   Obs: Patienter med ≤ grad 2 neuropati eller ≤ grad 2 alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

7. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

   • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
8. Kvinnliga fertila patienter som inte är abstinenta och som avser att vara sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod (tabell 11) från tidpunkten för screening under hela studiens läkemedelsbehandling och 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Icke-steriliserade manliga partners till en kvinnlig patient i fertil ålder måste använda manlig kondom plus spermiedödande medel under denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Kvinnliga patienter bör också avstå från att amma under denna period.
9. Icke-steriliserade manliga patienter som inte är abstinenta och avser att vara sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en manlig kondom plus spermiedödande medel från tidpunkten för screening under hela studieläkemedelsbehandlingen och 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla preventivmedel. Manliga patienter bör avstå från spermiedonation under denna period.
10. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.

Ytterligare inkluderingskriterier för fas 1b 11. Kroppsvikt > 30 kg 12. Ingen tidigare exponering för immunmedierad behandling inklusive, men inte begränsat till, andra antikroppar mot CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 och anti-PD-L2, exklusive terapeutiska anticancervacciner.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Uteslutningskriterier för fas 1a och fas 1b

Patienter som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade till studiedeltagande:

1. Diagnos av immunbrist eller mottagande av systemisk kortikosteroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

   a. Undantag: 1) Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider (dvs. ≤10 mg per dag av ekvivalent prednison) är tillåten; 2) Steroider med ingen eller minimal systemisk effekt (utvärtes, inandning) är tillåtna; 3) Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling; (4) Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi).

2. Tidigare behandlad med CSF-1, CSF-1R och/eller IL-34-blockerande medel
3. Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

4. Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte ligger i patientens bästa intresse att delta, enligt uppfattningen den behandlande utredaren, inklusive men inte begränsat till:

   1. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (se bilaga 3 för fullständig lista).
   2. Historik med aktiv primär immunbrist
   3. Känd aktiv eller latent tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och tuberkulostestning i linje med lokal praxis).
   4. Myokardinfarkt eller arteriella tromboemboliska händelser inom 6 månader före inskrivning eller svår eller instabil angina, New York Heart Association (NYHA) (se bilaga 2) klass III eller IV-sjukdom, eller ett QTc-intervall > 470 msek. Historik med QTc-förlängning, ventrikelflimmer, ventrikulär takykardi eller Torsades de Pointes (TdP).
   5. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtarytmi, okontrollerad hypertoni eller diabetes mellitus.
   6. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
   7. Interstitiell lungsjukdom
   8. Allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd i samband med diarré
   9. Har obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit identifierad antingen på baslinjens hjärnavbildning (se bilaga A (RECIST) för detaljer om avbildningsmodaliteten) som erhållits under screeningsperioden eller identifierats innan ICF undertecknades. Patienter vars hjärnmetastaser har behandlats kan delta förutsatt att de visar röntgenstabilitet (definierad som 2 hjärnbilder, som båda erhålls efter behandling av hjärnmetastaserna. Dessa avbildningsskanningar bör båda erhållas med minst fyra veckors mellanrum och inte visa några tecken på intrakraniell progression). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara stabila antingen, utan användning av steroider, eller vara stabila på en steroiddos på ≤10 mg/dag av prednison eller dess motsvarande minst 14 dagar före behandlingsstart. Hjärnmetastaser kommer inte att registreras som RECIST Target Lesions vid baslinjen.

5. Fick ett levande försvagat vaccin inom 30 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.

   Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får studieläkemedlet och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

6. Administrering av kolonistimulerande faktorer (inklusive granulocyt-kolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocytmakrofag-kolonistimulerande faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedelsbehandling.
7. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
8. Fick kemoterapi, anti-cancer mAb, riktad liten molekyl eller annan systemisk anti-cancerterapi inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet. Patienter som får konventionella och undersökta småmolekylära terapier som inte förväntas ha fördröjda toxiciteter kan komma in i studien 5 halveringstider eller 28 dagar efter den sista dosen av substansen, beroende på vilket som är kortast.
9. Får för närvarande behandling med något annat medel som är listat på listan över förbjudna läkemedel.
10. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
11. Känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigenreaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus ribonukleinsyra [kvalitativ]). Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBc Ab] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
12. Känt alkohol- eller drogmissbruk.
13. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
14. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
15. Bevis på muskelstörningar eller muskelskada som är kända för att orsaka förhöjning av serumkreatinkinas (CK)
16. Aktuell pneumonit eller har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider
17. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
18. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
19. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet

20. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet

    Ytterligare uteslutningskriterier för fas 1b

21. Historik om allogen organtransplantation.
22. Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4.