Studie fáze 1 ke zkoumání SNDX-6352 samotného nebo v kombinaci s Durvalumabem u pacientů se solidními nádory

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Kritéria zahrnutí pro fázi 1a a fázi 1b

Pacienti splňující všechna následující kritéria jsou považováni za způsobilé k účasti ve studii:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas (ICF).
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.
3. Pacienti s histopatologicky potvrzenými neresekabilními, recidivujícími, lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, s hodnotitelným onemocněním a po předchozí léčbě musí progredovat a nemají již žádné standardní alternativy léčby (tj. pacienti nesmí být kandidáty na režimy, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos).
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1 při zápisu do studie.

5. Má přiměřenou funkci orgánů a kostní dřeně do 21 dnů před zařazením, jak je definováno níže:

   A. Hematologické laboratorní hodnoty: i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/l ii. Krevní destičky ≥100 × 10^9/l iii. Hemoglobin ≥9 g/dl b. Renální laboratorní hodnoty: i. Kreatinin ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO ii. Naměřená nebo vypočítaná (podle institucionálního standardu) clearance kreatininu (CrCl) ≥60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo naměřená 24hodinová clearance kreatininu (nebo místní standardní institucionální měření) u pacienta s hladinou kreatininu > 1,5krát vyšší než ústavní ULN.

   iii. Místo kreatininu nebo CrCl lze použít glomerulární filtrační rychlost. C. Jaterní laboratorní hodnoty: i. Celkový bilirubin ≤1,5krát ULN nebo ii. Přímý bilirubin ≤ULN u pacientů s celkovým bilirubinem >1,5násobkem ULN iii. AST a ALT ≤ 2,5krát ULN d. Kreatinkináza ≤ ULN

6. Zkušené rozlišení toxických účinků nejnovější předchozí protinádorové terapie na stupeň ≤1 (kromě alopecie) podle NCI CTCAE v5.0 Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci nebo radiační terapii > 30 Gray, musí se pacient zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

   Poznámka: Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně nebo alopecií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat.

7. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
   • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
8. Pacientky ve fertilním věku, které neabstinují a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce (tabulka 11) od doby screeningu po celou dobu trvání léčby studovaným lékem a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Nesterilizovaní mužští partneři pacientky ve fertilním věku musí během tohoto období používat mužský kondom a spermicid. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pacientky by se také měly v tomto období zdržet kojení.
9. Nesterilizovaní mužští pacienti, kteří neabstinují a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat mužský kondom a spermicid od okamžiku screeningu po celou dobu trvání léčby studovaným lékem a 90 dní po poslední dávce studovaného léku. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermií.
10. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

Další kritéria pro zařazení do fáze 1b 11. Tělesná hmotnost > 30 kg 12. Žádné předchozí vystavení imunitně zprostředkované terapii včetně, ale bez omezení, jiných anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-PD-L2 protilátek, s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Kritéria vyloučení pro fázi 1a a fázi 1b

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilí k účasti ve studii:

1. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými kortikosteroidy nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

   A. Výjimky: 1) Je povoleno použití fyziologických dávek kortikosteroidů (tj. ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu denně); 2) Jsou povoleny steroidy s žádným nebo minimálním systémovým účinkem (lokální, inhalační); 3) Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby; (4) Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

2. Dříve léčeni látkami blokujícími CSF-1, CSF-1R a/nebo IL-34
3. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

4. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zmást výsledky studie, narušovat účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, včetně, ale nejen:

   1. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (úplný seznam viz Příloha 3).
   2. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
   3. Známá aktivní nebo latentní tuberkulóza (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).
   4. Infarkt myokardu nebo arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před zařazením do studie nebo těžká nebo nestabilní angina pectoris, onemocnění podle New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha 2) třídy III nebo IV nebo QTc interval > 470 msec. Prodloužení QTc intervalu v anamnéze, ventrikulární fibrilace, komorová tachykardie nebo Torsades de Pointes (TdP).
   5. Symptomatické městnavé srdeční selhání, srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze nebo diabetes mellitus.
   6. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
   7. Intersticiální plicní onemocnění
   8. Závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem
   9. Má neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu identifikované buď na základním zobrazení mozku (podrobnosti o zobrazovací modalitě viz Příloha A (RECIST)) získané během období screeningu nebo identifikované před podepsáním ICF. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, z nichž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skeny by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů ≤10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalent po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST.

5. Obdrželi živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů od první dávky studovaného léku.

   Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu, když dostávají studovaný lék a až 30 dní po poslední dávce studovaného léku.

6. Podávání faktorů stimulujících kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantního erytropoetinu) během 4 týdnů před první dávkou léčby studovaným léčivem.
7. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
8. Přijatá chemoterapie, protirakovinná mAb, cílená malá molekula nebo jiná systémová protirakovinná terapie během 4 týdnů od první dávky studovaného léku. Avšak pacienti, kteří dostávají konvenční a testované cílené terapie s malými molekulami, u kterých se neočekává, že budou mít opožděnou toxicitu, mohou do studie vstoupit 5 poločasů nebo 28 dní po poslední dávce sloučeniny, podle toho, co je kratší.
9. V současné době se léčí jakýmkoli jiným prostředkem uvedeným na seznamu zakázaných léků.
10. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
11. Známá aktivní hepatitida B (např. hepatitida B reaktivní s povrchovým antigenem) nebo hepatitida C (např. ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [kvalitativní]). Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
12. Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
13. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
14. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
15. Důkaz svalových poruch nebo svalového poranění, o kterých je známo, že způsobují zvýšení sérové ​​kreatinkinázy (CK)
16. Současná pneumonitida nebo má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy
17. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
18. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
19. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů nebo paliativní radiační terapie do 2 týdnů po první dávce studovaného léku

20. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku

    Další vylučovací kritéria pro fázi 1b

21. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
22. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4.