Uno studio di fase 1 per studiare SNDX-6352 da solo o in combinazione con Durvalumab in pazienti con tumori solidi

CRITERIO DI INCLUSIONE:

Criteri di inclusione per la fase 1a e la fase 1b

I pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri sono considerati idonei a partecipare allo studio:

1. Modulo di consenso informato scritto (ICF) firmato.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.
3. Pazienti con tumori solidi non resecabili, ricorrenti, localmente avanzati o metastatici confermati istopatologicamente, con malattia valutabile e devono essere progrediti dopo un trattamento precedente e non hanno più alternative terapeutiche standard (ovvero, i pazienti non devono essere candidati a regimi noti per fornire beneficio clinico).
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) pari a 0 o 1 all'arruolamento nello studio.

5. Ha un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 21 giorni prima dell'arruolamento come definito di seguito:

   UN. Valori ematologici di laboratorio: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Piastrine ≥100 × 10^9/L iii. Emoglobina ≥9 g/dL b. Valori di laboratorio renali: i. Creatinina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE ii. Clearance della creatinina (CrCl) misurata o calcolata (secondo lo standard istituzionale) ≥60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o clearance della creatinina misurata nelle 24 ore (o misura standard istituzionale locale) per pazienti con livello di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale.

   iii. La velocità di filtrazione glomerulare può essere utilizzata al posto della creatinina o della CrCl. C. Valori di laboratorio epatici: i. Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte ULN o ii. Bilirubina diretta ≤ULN per pazienti con bilirubina totale >1,5 volte ULN iii. AST e ALT ≤2,5 volte ULN d. Creatina chinasi ≤ ULN

6. Risoluzione sperimentata degli effetti tossici della precedente terapia antitumorale più recente al grado ≤1 (tranne l'alopecia) secondo NCI CTCAE v5.0 Se un paziente è stato sottoposto a chirurgia maggiore o radioterapia >30 Gray, il paziente deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dovute all'intervento.

   Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 o alopecia di grado ≤ 2 costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

7. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
   • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace (Tabella 11) dal momento dello screening per tutta la durata totale del trattamento con il farmaco in studio e 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I partner maschi non sterilizzati di una paziente di sesso femminile in età fertile devono utilizzare preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Le pazienti di sesso femminile dovrebbero anche astenersi dall'allattare durante questo periodo.
9. I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dal momento dello screening per tutta la durata totale del trattamento con il farmaco in studio e 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.
10. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

Ulteriori criteri di inclusione per la fase 1b 11. Peso corporeo > 30 kg 12. Nessuna precedente esposizione a terapia immuno-mediata inclusi, ma non limitati a, altri anticorpi anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2, esclusi i vaccini terapeutici antitumorali.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Criteri di esclusione per la Fase 1a e la Fase 1b

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per la partecipazione allo studio:

1. - Diagnosi di immunodeficienza o terapia sistemica con corticosteroidi o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

   UN. Eccezioni: 1) È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (cioè ≤10 mg al giorno di prednisone equivalente); 2) Sono consentiti steroidi con effetto sistemico nullo o minimo (topico, inalazione); 3) La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico; (4) Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

2. Precedentemente trattato con agenti bloccanti CSF-1, CSF-1R e/o IL-34
3. Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

4. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare, secondo l'opinione di l'investigatore curante, inclusi, ma non limitati a:

   1. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (vedere l'Appendice 3 per l'elenco completo).
   2. Storia di immunodeficienza primaria attiva
   3. Tubercolosi attiva o latente nota (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale).
   4. Infarto del miocardio o eventi tromboembolici arteriosi nei 6 mesi precedenti l'arruolamento o angina grave o instabile, malattia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedi Appendice 2) o intervallo QTc > 470 msec. Storia di prolungamento dell'intervallo QTc, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare o torsioni di punta (TdP).
   5. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca, ipertensione incontrollata o diabete mellito.
   6. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
   7. Malattia polmonare interstiziale
   8. Gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea
   9. Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa identificate sull'imaging cerebrale di base (vedere l'Appendice A (RECIST)) per i dettagli sulla modalità di imaging) ottenuto durante il periodo di screening o identificato prima della firma dell'ICF. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging devono essere ottenute entrambe ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose steroidea di ≤10 mg/die di prednisone o dei suoi equivalente per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le metastasi cerebrali non saranno registrate come lesioni target RECIST al basale.

5. - Ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

   Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione del farmaco in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

6. Somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagici [GM-CSF] o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento con il farmaco in studio.
7. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
8. - Ha ricevuto chemioterapia, mAb anticancro, piccole molecole mirate o altra terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. Tuttavia, i pazienti che ricevono terapie mirate a piccole molecole convenzionali e sperimentali che non dovrebbero avere tossicità ritardate possono entrare nello studio 5 emivite o 28 giorni dopo l'ultima dose del composto, a seconda di quale sia più breve.
9. Attualmente in trattamento con qualsiasi altro agente elencato nell'elenco dei farmaci proibiti.
10. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
11. Epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (ad esempio, acido ribonucleico del virus dell'epatite C [qualitativo]). I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBc Ab] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
12. Abuso noto di alcol o droghe.
13. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
14. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
15. Evidenza di disturbi muscolari o lesioni muscolari note per causare un aumento della creatina chinasi (CK) sierica
16. Polmonite in atto o ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi
17. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
18. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo Sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
19. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia palliativa entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio

20. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

    Ulteriori criteri di esclusione per la fase 1b

21. Storia del trapianto di organi allogenici.
22. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4.