Um estudo de fase 1 para investigar SNDX-6352 sozinho ou em combinação com Durvalumabe em pacientes com tumores sólidos

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Critérios de inclusão para Fase 1a e Fase 1b

Os pacientes que atendem a todos os seguintes critérios são considerados elegíveis para participar do estudo:

1. Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) assinado.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.
3. Pacientes com tumores sólidos irressecáveis, recorrentes, localmente avançados ou metastáticos confirmados histopatologicamente, com doença avaliável e devem ter progredido após tratamento anterior e não ter alternativas de terapia padrão (ou seja, os pacientes não devem ser candidatos a regimes conhecidos por fornecer benefícios clínicos).
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 na inscrição no estudo.

5. Tem função adequada de órgão e medula óssea dentro de 21 dias antes da inscrição, conforme definido abaixo:

   a. Valores laboratoriais hematológicos: i. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Plaquetas ≥100 × 10^9/L iii. Hemoglobina ≥9 g/dL b. Valores laboratoriais renais: i. Creatinina ≤1,5 ​​vezes o Limite Superior do Normal (ULN) OU ii. Depuração de creatinina (CrCl) medida ou calculada (por padrão institucional) ≥60 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou depuração de creatinina medida em 24 horas (ou medida padrão institucional local) para pacientes com nível de creatinina > 1,5 vezes o LSN institucional.

   iii. A taxa de filtração glomerular pode ser usada em vez de creatinina ou CrCl. c. Valores laboratoriais hepáticos: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes LSN ou ii. Bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com bilirrubina total >1,5 vezes o LSN iii. AST e ALT ≤2,5 vezes LSN d. Creatina quinase ≤ LSN

6. Resolução experiente de efeito(s) tóxico(s) da terapia anti-câncer anterior mais recente para Grau ≤1 (exceto alopecia) por NCI CTCAE v5.0 Se um paciente foi submetido a uma grande cirurgia ou radioterapia de >30 Gray, o paciente deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.

   Nota: Pacientes com ≤ neuropatia de grau 2 ou ≤ alopecia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

7. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
   • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
8. Pacientes do sexo feminino em idade fértil que não são abstinentes e pretendem ser sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz (Tabela 11) desde o momento da triagem até a duração total do tratamento medicamentoso do estudo e 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Pacientes do sexo feminino também devem abster-se de amamentar durante este período.
9. Pacientes do sexo masculino não esterilizados que não estão abstinentes e pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem usar preservativo masculino mais espermicida desde o momento da triagem durante todo o tratamento medicamentoso do estudo e 90 dias após a última dose da droga do estudo. No entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante esse período.
10. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Critérios de inclusão adicionais para a Fase 1b 11. Peso corporal > 30 kg 12. Nenhuma exposição anterior à terapia imunomediada, incluindo, mas não limitada a, outros anticorpos anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2, excluindo vacinas terapêuticas anticancerígenas.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Critérios de Exclusão para Fase 1a e Fase 1b

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participação no estudo:

1. Diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia com corticosteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

   a. Exceções: 1) É permitido o uso de doses fisiológicas de corticosteroides (ou seja, ≤10 mg por dia de prednisona equivalente); 2) Esteroides sem efeito sistêmico ou com efeito sistêmico mínimo (tópico, inalatório) são permitidos; 3) A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico; (4) Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

2. Anteriormente tratado com agentes bloqueadores de CSF-1, CSF-1R e/ou IL-34
3. Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito

4. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do o Investigador responsável pelo tratamento, incluindo, mas não limitado a:

   1. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (consulte o Apêndice 3 para obter uma lista completa).
   2. História de imunodeficiência primária ativa
   3. Tuberculose ativa ou latente conhecida (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local).
   4. Infarto do miocárdio ou eventos tromboembólicos arteriais dentro de 6 meses antes da inscrição ou angina grave ou instável, doença de Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice 2) ou um intervalo QTc > 470 ms. História de prolongamento do intervalo QTc, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular ou Torsades de Pointes (TdP).
   5. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada ou diabetes mellitus.
   6. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
   7. Doença pulmonar intersticial
   8. Doenças gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia
   9. Tem metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas e/ou meningite carcinomatosa identificada na imagem cerebral basal (consulte o Apêndice A (RECIST)) para obter detalhes sobre a modalidade de imagem) obtida durante o período de triagem ou identificada antes da assinatura do TCLE. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar nenhuma evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides ≤ 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente durante pelo menos 14 dias antes do início do tratamento. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões-alvo RECIST no início do estudo.

5. Recebeu uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias da primeira dose da droga do estudo.

   Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o medicamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

6. Administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo.
7. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
8. Recebeu quimioterapia, mAb anti-câncer, molécula pequena direcionada ou outra terapia anti-câncer sistêmica dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo. No entanto, os pacientes que recebem terapias direcionadas a moléculas pequenas convencionais e em investigação que não se espera que tenham toxicidade tardia podem entrar no estudo 5 meias-vidas ou 28 dias após a última dose do composto, o que for mais curto.
9. Atualmente recebendo tratamento com qualquer outro agente listado na lista de medicamentos proibidos.
10. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
11. Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucléico do vírus da hepatite C [qualitativo]). Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBc Ab] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
12. Abuso conhecido de álcool ou drogas.
13. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
14. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
15. Evidência de distúrbios musculares ou lesão muscular que são conhecidos por causar elevação sérica da creatina quinase (CK)
16. Pneumonite atual ou história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides
17. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
18. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
19. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação em 4 semanas ou radioterapia paliativa em 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo

20. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo

    Critérios de Exclusão Adicionais para a Fase 1b

21. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
22. Pacientes que receberam previamente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4.