En fase 1-studie for å undersøke SNDX-6352 alene eller i kombinasjon med Durvalumab hos pasienter med solide svulster

INKLUSJONSKRITERIER:

Inklusjonskriterier for fase 1a og fase 1b

Pasienter som oppfyller alle følgende kriterier anses som kvalifisert til å delta i studien:

1. Signert skriftlig informert samtykkeskjema (ICF).
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år.
3. Pasienter med histopatologisk bekreftet ikke-opererbare, tilbakevendende, lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster, med evaluerbar sykdom og må ha progrediert etter tidligere behandling og ikke ha noen standard terapialternativer igjen (dvs. pasienter må ikke være kandidater for regimer som er kjent for å gi klinisk fordel).
4. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) på 0 eller 1 ved studieopptaket.

5. Har tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon innen 21 dager før innmelding som definert nedenfor:

   en. Hematologiske laboratorieverdier: i. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Blodplater ≥100 × 10^9/L iii. Hemoglobin ≥9 g/dL b. Nyrelaboratorieverdier: i. Kreatinin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (ULN) ELLER ii. Målt eller beregnet (per institusjonsstandard) kreatininclearance (CrCl) ≥60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen eller målt 24-timers kreatininclearance (eller lokalt institusjonelt standardmål) for pasient med kreatininnivå > 1,5 ganger institusjonell ULN.

   iii. Glomerulær filtrasjonshastighet kan brukes i stedet for kreatinin eller CrCl. c. Leverlaboratorieverdier: i. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​ganger ULN eller ii. Direkte bilirubin ≤ULN for pasienter med total bilirubin >1,5 ganger ULN iii. AST og ALT ≤2,5 ganger ULN d. Kreatinkinase ≤ ULN

6. Erfart oppløsning av toksiske effekter av den siste tidligere anti-kreftbehandlingen til grad ≤1 (unntatt alopecia) i henhold til NCI CTCAE v5.0 Dersom en pasient gjennomgikk større operasjon eller strålebehandling på >30 Gray, må pasienten ha kommet seg etter toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen.

   Merk: Pasienter med ≤ grad 2 nevropati eller ≤ grad 2 alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

7. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

   • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
8. Kvinnelige pasienter i fertil alder som ikke er avholdende og har til hensikt å være seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode (tabell 11) fra screeningstidspunktet gjennom hele studiens legemiddelbehandling og 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinnelig pasient i fertil alder må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel i hele denne perioden. Opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Kvinnelige pasienter bør også avstå fra å amme gjennom denne perioden.
9. Ikke-steriliserte mannlige pasienter som ikke er avholdende og har til hensikt å være seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke mannlig kondom pluss spermicid fra tidspunktet for screening gjennom hele studiens legemiddelbehandling og 90 dager etter siste dose av studiemedisin. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er imidlertid ikke akseptable prevensjonsmetoder. Mannlige pasienter bør avstå fra sæddonasjon gjennom denne perioden.
10. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker.

Ytterligere inkluderingskriterier for fase 1b 11. Kroppsvekt > 30 kg 12. Ingen tidligere eksponering for immunmediert terapi inkludert, men ikke begrenset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- og anti-PD-L2-antistoffer, unntatt terapeutiske antikreftvaksiner.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Eksklusjonskriterier for fase 1a og fase 1b

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for studiedeltakelse:

1. Diagnostisering av immunsvikt eller mottak av systemisk kortikosteroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

   en. Unntak: 1) Bruk av fysiologiske doser av kortikosteroider (dvs. ≤10 mg per dag av ekvivalent prednison) er tillatt; 2) Steroider med ingen eller minimal systemisk effekt (aktuelt, inhalering) er tillatt; 3) Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling; (4) Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).

2. Tidligere behandlet med CSF-1, CSF-1R og/eller IL-34-blokkerende midler
3. Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

4. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i pasientens beste interesse for å delta, etter oppfatning av den behandlende etterforskeren, inkludert, men ikke begrenset til:

   1. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (se vedlegg 3 for fullstendig liste).
   2. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
   3. Kjent aktiv eller latent tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).
   4. Hjerteinfarkt eller arterielle tromboemboliske hendelser innen 6 måneder før påmelding eller alvorlig eller ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) (se vedlegg 2) klasse III eller IV sykdom, eller et QTc-intervall > 470 msek. Anamnese med QTc-forlengelse, ventrikkelflimmer, ventrikkeltakykardi eller Torsades de Pointes (TdP).
   5. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjertearytmi, ukontrollert hypertensjon eller diabetes mellitus.
   6. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
   7. Interstitiell lungesykdom
   8. Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré
   9. Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs hjernehinnebetennelse identifisert enten på baseline-hjerneavbildningen (se vedlegg A (RECIST) for detaljer om avbildningsmodaliteten) oppnådd under screeningsperioden eller identifisert før signering av ICF. Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge er tatt etter behandling av hjernemetastasene. Disse bildeskanningene bør begge oppnås med minst fire ukers mellomrom og viser ingen tegn på intrakraniell progresjon). I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som følge av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på ≤10 mg/dag av prednison eller dets tilsvarende i minst 14 dager før behandlingsstart. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST-mållesjoner ved baseline.

5. Mottok en levende svekket vaksine innen 30 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.

   Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får studiemedisin og inntil 30 dager etter siste dose av studiemedisin.

6. Administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert granulocytt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor [GM-CSF], eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før første dose av studiemedikamentell behandling.
7. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
8. Mottok kjemoterapi, anti-kreft mAb, målrettet lite molekyl eller annen systemisk anti-kreftbehandling innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet. Imidlertid kan pasienter som mottar konvensjonelle og undersøkende småmolekylmålrettede terapier som ikke forventes å ha forsinket toksisitet, gå inn i studien 5 halveringstider eller 28 dager etter siste dose av forbindelsen, avhengig av hva som er kortest.
9. Mottar for tiden behandling med andre midler som er oppført på listen over forbudte medisiner.
10. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
11. Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigenreaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus ribonukleinsyre [kvalitativ]). Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [HBc Ab] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
12. Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk.
13. Kjente psykiatriske eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
14. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.
15. Bevis på muskellidelser eller muskelskade som er kjent for å forårsake forhøyelse av serumkreatinkinase (CK)
16. Nåværende lungebetennelse eller har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider
17. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
18. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
19. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker eller palliativ strålebehandling innen 2 uker etter den første dosen av studiemedikamentet

20. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduktivt potensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet

    Ytterligere eksklusjonskriterier for fase 1b

21. Historie om allogen organtransplantasjon.
22. Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4.