Исследование фазы 1 по изучению SNDX-6352 отдельно или в комбинации с дурвалумабом у пациентов с солидными опухолями

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии включения в этап 1a и этап 1b

Пациенты, отвечающие всем следующим критериям, считаются подходящими для участия в исследовании:

1. Подписанная письменная форма информированного согласия (ICF).
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.
3. Пациенты с гистопатологически подтвержденными нерезектабельными, рецидивирующими, местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, с поддающимся оценке заболеванием, у которых должно быть прогрессирование после предшествующего лечения и у которых не осталось альтернатив стандартной терапии (т.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1 при включении в исследование.

5. Имеет адекватную функцию органов и костного мозга в течение 21 дня до зачисления, как определено ниже:

   а. Гематологические лабораторные показатели: i. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 10^9/л ii. Тромбоциты ≥100 × 10^9/л iii. Гемоглобин ≥9 г/дл б. Почечные лабораторные показатели: i. Креатинин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ ii. Измеренный или рассчитанный (в соответствии с установленным стандартом) клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин в соответствии с формулой Кокрофта-Голта или измеренный 24-часовой клиренс креатинина (или местный стандарт учреждения) для пациента с уровнем креатинина > 1,5 раза выше установленной ВГН.

   III. Вместо креатинина или CrCl можно использовать скорость клубочковой фильтрации. в. Лабораторные показатели печени: i. Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше ВГН или ii. Прямой билирубин ≤ВГН для пациентов с общим билирубином >1,5 раза выше ВГН iii. АСТ и АЛТ ≤2,5 раза выше ВГН d. Креатинкиназа ≤ ВГН

6. Опыт разрешения токсического эффекта(ов) самой последней предшествующей противоопухолевой терапии до степени ≤1 (за исключением алопеции) согласно NCI CTCAE v5.0 Если пациент перенес серьезную операцию или лучевую терапию >30 Грэй, пациент должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.

   Примечание. Пациенты с невропатией ≤ 2 степени или алопецией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.

7. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
   • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
8. Пациентки детородного возраста, не воздерживающиеся от употребления алкоголя и намеревающиеся вести половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции (таблица 11) с момента скрининга на протяжении всей продолжительности лечения исследуемым препаратом и 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки детородного возраста должны использовать мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Пациентки женского пола также должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего этого периода.
9. Нестерилизованные пациенты мужского пола, которые не воздерживаются от употребления алкоголя и намерены вести половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга на протяжении всей продолжительности лечения исследуемым препаратом и через 90 дней после последней дозы. исследуемого препарата. Однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода.
10. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.

Дополнительные критерии включения для этапа 1b 11. Масса тела > 30 кг 12. Отсутствие предшествующего воздействия иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 и анти-PD-L2, за исключением терапевтических противоопухолевых вакцин.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии исключения для фазы 1a и фазы 1b

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

1. Диагноз иммунодефицита или получение системной кортикостероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   а. Исключения: 1) разрешено применение физиологических доз кортикостероидов (т.е. ≤10 мг в сутки эквивалентного преднизолона); 2) Разрешены стероиды без или с минимальным системным действием (местное, ингаляционное); 3) заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения; (4) Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).

2. Ранее лечились препаратами, блокирующими CSF-1, CSF-1R и/или IL-34.
3. Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

4. По мнению лечащий Исследователь, включая, но не ограничиваясь:

   1. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (полный список см. в Приложении 3).
   2. История активного первичного иммунодефицита
   3. Известный активный или латентный туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).
   4. Инфаркт миокарда или артериальная тромбоэмболия в течение 6 месяцев до включения в исследование, тяжелая или нестабильная стенокардия, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) (см. Приложение 2), заболевание класса III или IV или интервал QTc > 470 мсек. История удлинения интервала QTc, фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии или пируэтной тахикардии (TdP).
   5. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, сердечная аритмия, неконтролируемая артериальная гипертензия или сахарный диабет.
   6. Активная инфекция, требующая системной терапии.
   7. Интерстициальное заболевание легких
   8. Серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей
   9. Имеются нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, выявленные либо на исходной визуализации головного мозга (подробности о методе визуализации см. в Приложении A (RECIST))), полученные в период скрининга, либо выявленные до подписания МКФ. Пациенты, у которых было проведено лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, развившиеся либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были разрешиться или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов ≤10 мг/сут преднизолона или его эквивалент не менее чем за 14 дней до начала лечения. Метастазы в головной мозг не будут зарегистрированы как целевые поражения RECIST на исходном уровне.

5. Получали живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемого препарата и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

6. Введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [ГМ-КСФ] или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
7. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
8. Получали химиотерапию, противораковые моноклональные антитела, таргетные малые молекулы или другую системную противораковую терапию в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Однако пациенты, получающие традиционную и исследуемую таргетную терапию низкомолекулярными препаратами, у которых не ожидается отсроченной токсичности, могут участвовать в исследовании через 5 периодов полувыведения или через 28 дней после последней дозы соединения, в зависимости от того, что короче.
9. В настоящее время проходит лечение любым другим агентом, перечисленным в списке запрещенных препаратов.
10. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
11. Известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген-реактивный гепатит В) или гепатит С (например, рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С [качественный]). Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител к гепатиту B [HBc Ab] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
12. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
13. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
14. Недееспособность или ограниченная дееспособность.
15. Доказательства мышечных заболеваний или мышечных повреждений, которые, как известно, вызывают повышение уровня креатинкиназы (CK) в сыворотке крови.
16. Текущий пневмонит или наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего применения стероидов
17. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
18. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
19. Лучевая терапия более чем на 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата

20. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

    Дополнительные критерии исключения для этапа 1b

21. История аллогенной трансплантации органов.
22. Пациенты, которые ранее получали анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4.