Un estudio de fase 1 para investigar SNDX-6352 solo o en combinación con durvalumab en pacientes con tumores sólidos

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Criterios de inclusión para la Fase 1a y la Fase 1b

Los pacientes que cumplan con todos los siguientes criterios se consideran elegibles para participar en el estudio:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito firmado.
2. Pacientes masculinos o femeninos de ≥18 años.
3. Pacientes con tumores sólidos irresecables, recurrentes, localmente avanzados o metastásicos confirmados histopatológicamente, con enfermedad evaluable y deben haber progresado después del tratamiento previo y no les quedan alternativas de terapia estándar (es decir, los pacientes no deben ser candidatos para regímenes que se sabe que brindan beneficios clínicos).
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1 en el momento de la inscripción en el estudio.

5. Tiene una función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los 21 días antes de la inscripción, como se define a continuación:

   a. Valores hematológicos de laboratorio: i. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Plaquetas ≥100 × 10^9/L iii. Hemoglobina ≥9 g/dL b. Valores de laboratorio renal: i. Creatinina ≤1.5 veces el Límite Superior de lo Normal (LSN) O ii. Depuración de creatinina (CrCl) medida o calculada (según el estándar institucional) ≥60 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault o depuración de creatinina de 24 horas medida (o medida estándar institucional local) para pacientes con nivel de creatinina > 1,5 veces el ULN institucional.

   iii. Se puede usar la tasa de filtración glomerular en lugar de creatinina o CrCl. C. Valores hepáticos de laboratorio: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces ULN o ii. Bilirrubina directa ≤LSN para pacientes con bilirrubina total >1,5 veces el LSN iii. AST y ALT ≤2,5 veces el ULN d. Creatina quinasa ≤ LSN

6. Resolución experimentada de los efectos tóxicos de la terapia anticancerígena anterior más reciente a Grado ≤1 (excepto alopecia) según NCI CTCAE v5.0 Si un paciente se sometió a cirugía mayor o radioterapia de >30 Gray, el paciente debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.

   Nota: Los pacientes con neuropatía ≤ Grado 2 o alopecia ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

7. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
   • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
8. Las pacientes en edad fértil que no están en abstinencia y tienen la intención de ser sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo (Tabla 11) desde el momento de la selección hasta la duración total del tratamiento con el fármaco del estudio y 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente en edad fértil deben usar condón masculino más espermicida durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las pacientes femeninas también deben abstenerse de amamantar durante este período.
9. Los pacientes masculinos no esterilizados que no están en abstinencia y tienen la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde el momento de la selección durante la duración total del tratamiento con el fármaco del estudio y 90 días después de la última dosis. del fármaco del estudio. Sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este período.
10. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterios de inclusión adicionales para la Fase 1b 11. Peso corporal > 30 kg 12. Sin exposición previa a terapia inmunomediada, incluidos, entre otros, otros anticuerpos anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-PD-L2, excepto vacunas terapéuticas contra el cáncer.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Criterios de exclusión para la Fase 1a y la Fase 1b

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

1. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia con corticosteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

   a. Excepciones: 1) Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (es decir, ≤10 mg por día de prednisona equivalente); 2) Se permiten esteroides con efecto sistémico mínimo o nulo (tópico, inhalación); 3) La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico; (4) Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

2. Previamente tratado con CSF-1, CSF-1R y/o agentes bloqueadores de IL-34
3. Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

4. Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el paciente participar, en opinión de el Investigador tratante, incluyendo, pero no limitado a:

   1. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (consulte el Apéndice 3 para obtener una lista completa).
   2. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
   3. Tuberculosis activa o latente conocida (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
   4. Infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales en los 6 meses anteriores a la inscripción o angina grave o inestable, enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (ver Apéndice 2), o un intervalo QTc > 470 mseg. Antecedentes de prolongación del intervalo QTc, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular o Torsades de Pointes (TdP).
   5. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada o diabetes mellitus.
   6. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
   7. Enfermedad pulmonar intersticial
   8. Condiciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea.
   9. Tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o meningitis carcinomatosa identificadas en las imágenes cerebrales de referencia (consulte el Apéndice A (RECIST)) para obtener detalles sobre la modalidad de imágenes obtenidas durante el período de selección o identificadas antes de firmar el ICF. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de ≤10 mg/día de prednisona o sus derivados. equivalente durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones objetivo RECIST al inicio del estudio.

5. Recibió una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

   Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el fármaco del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

6. Administración de factores estimulantes de colonias (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o la eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
7. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
8. Recibió quimioterapia, mAb contra el cáncer, molécula pequeña dirigida u otra terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Sin embargo, los pacientes que reciben terapias dirigidas de moléculas pequeñas convencionales y de investigación que no se espera que tengan toxicidades retardadas pueden ingresar al estudio 5 vidas medias o 28 días después de la última dosis del compuesto, lo que sea más corto.
9. Actualmente recibiendo tratamiento con cualquier otro agente incluido en la lista de medicamentos prohibidos.
10. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
11. Hepatitis B activa conocida (p. ej., hepatitis B reactiva al antígeno de superficie) o hepatitis C (p. ej., ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [cualitativo]). Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBc Ab] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
12. Abuso conocido de alcohol o drogas.
13. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
14. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
15. Evidencia de trastornos musculares o lesiones musculares que se sabe que causan elevación de la creatina quinasa sérica (CK)
16. Neumonitis actual o tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides
17. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
18. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
19. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

20. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

    Criterios de exclusión adicionales para la Fase 1b

21. Historia del trasplante alogénico de órganos.
22. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4.