Een fase 1-onderzoek om SNDX-6352 alleen of in combinatie met Durvalumab te onderzoeken bij patiënten met solide tumoren

INSLUITINGSCRITERIA:

Inclusiecriteria voor fase 1a en fase 1b

Patiënten die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Ondertekend schriftelijk toestemmingsformulier (ICF).
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar.
3. Patiënten met histopathologisch bevestigde inoperabele, recidiverende, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, met evalueerbare ziekte en moeten progressie hebben ondergaan na eerdere behandeling en geen standaardbehandelingsalternatieven meer hebben (d.w.z. patiënten mogen geen kandidaat zijn voor regimes waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren).
4. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) van 0 of 1 bij de studie-inschrijving.

5. Heeft een adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 21 dagen vóór inschrijving zoals hieronder gedefinieerd:

   A. Hematologische laboratoriumwaarden: i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Bloedplaatjes ≥100 × 10^9/L iii. Hemoglobine ≥9 g/dl b. Nierlaboratoriumwaarden: i. Creatinine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN) OF ii. Gemeten of berekend (volgens instellingsstandaard) creatinineklaring (CrCl) ≥60 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault of gemeten 24-uurs creatinineklaring (of lokale instellingsstandaardmaat) voor patiënt met creatininespiegel > 1,5 maal instellings-ULN.

   iii. Glomerulaire filtratiesnelheid kan worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl. C. Hepatische laboratoriumwaarden: i. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​maal ULN of ii. Direct bilirubine ≤ULN voor patiënten met totaal bilirubine >1,5 keer ULN iii. ASAT en ALAT ≤2,5 maal ULN d. Creatinekinase ≤ ULN

6. Ervaren verdwijning van toxische effect(en) van de meest recente eerdere antikankertherapie tot graad ≤1 (behalve alopecia) volgens NCI CTCAE v5.0 Als een patiënt een grote operatie of bestraling van >30 Gray heeft ondergaan, moet de patiënt hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep.

   Opmerking: Patiënten met ≤ graad 2 neuropathie of ≤ graad 2 alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

7. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

   • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
   • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet abstinent zijn en van plan zijn seksueel actief te zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode (tabel 11) gebruiken vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden, moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwelijke patiënten dienen tijdens deze periode ook af te zien van borstvoeding.
9. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die niet abstinent zijn en van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en 90 dagen na de laatste dosis van studiegeneesmiddel. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Mannelijke patiënten dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie.
10. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.

Aanvullende opnamecriteria voor fase 1b 11. Lichaamsgewicht > 30 kg 12. Geen eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, waaronder, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- en anti-PD-L2-antilichamen, met uitzondering van therapeutische antikankervaccins.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Uitsluitingscriteria voor fase 1a en fase 1b

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Diagnose van immunodeficiëntie of systemische behandeling met corticosteroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   A. Uitzonderingen: 1) Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (d.w.z. ≤10 mg equivalent prednison per dag) is toegestaan; 2) Steroïden met geen of minimaal systemisch effect (plaatselijk, inhalatie) zijn toegestaan; 3) Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling; (4) Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).

2. Eerder behandeld met CSF-1-, CSF-1R- en/of IL-34-blokkers
3. Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van AE's substantieel zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen

4. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar de mening van de behandelend Onderzoeker, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:

   1. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (zie bijlage 3 voor de volledige lijst).
   2. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
   3. Bekende actieve of latente tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk).
   4. Myocardinfarct of arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of ernstige of onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) (zie bijlage 2) Klasse III of IV ziekte, of een QTc-interval > 470 msec. Geschiedenis van QTc-verlenging, ventriculaire fibrillatie, ventriculaire tachycardie of Torsades de Pointes (TdP).
   5. Symptomatisch congestief hartfalen, hartritmestoornissen, ongecontroleerde hypertensie of diabetes mellitus.
   6. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
   7. Interstitiële longziekte
   8. Ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree
   9. Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis geïdentificeerd tijdens de screeningperiode of geïdentificeerd voorafgaand aan de ondertekening van de ICF (zie bijlage A (RECIST)) voor details over de beeldvormende modaliteit) verkregen tijdens de screeningperiode. Patiënten bij wie hersenmetastasen zijn behandeld mogen deelnemen mits zij radiografisch stabiel zijn (gedefinieerd als 2 hersenbeelden, die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen. Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste vier weken worden gemaakt en geen tekenen van intracraniale progressie vertonen). Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, hetzij zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn op een steroïde dosis van ≤ 10 mg/dag prednison of zijn equivalent gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Hersenmetastasen worden bij baseline niet geregistreerd als RECIST-doellaesies.

5. Kreeg een levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

6. Toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
8. Kreeg binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel chemotherapie, mAb tegen kanker, gerichte kleine moleculen of andere systemische therapie tegen kanker. Patiënten die echter conventionele therapieën en therapieën op kleine moleculen in onderzoek krijgen waarvan niet wordt verwacht dat ze vertraagde toxiciteiten zullen hebben, kunnen 5 halfwaardetijden of 28 dagen na de laatste dosis van de stof in het onderzoek komen, afhankelijk van wat het kortst is.
9. Wordt momenteel behandeld met een ander middel dat op de lijst met verboden medicijnen staat.
10. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
11. Bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen-reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virusribonucleïnezuur [kwalitatief]). Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBc Ab] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
12. Bekend alcohol- of drugsmisbruik.
13. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
14. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
15. Bewijs van spieraandoeningen of spierletsel waarvan bekend is dat ze een verhoging van serumcreatinekinase (CK) veroorzaken
16. Huidige longontsteking of een voorgeschiedenis heeft van (niet-infectieuze) longontsteking waarvoor steroïden nodig waren
17. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
19. Bestralingsbehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken of palliatieve bestralingstherapie binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

20. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor fase 1b

21. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
22. Patiënten die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben gekregen.