Badanie I fazy mające na celu zbadanie SNDX-6352 w monoterapii lub w skojarzeniu z durwalumabem u pacjentów z guzami litymi

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Kryteria włączenia dla fazy 1a i fazy 1b

Pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria są uznawani za kwalifikujących się do udziału w badaniu:

1. Podpisany pisemny formularz świadomej zgody (ICF).
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat.
3. Pacjenci z potwierdzonym histopatologicznie nieoperacyjnym, nawracającym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, z chorobą możliwą do oceny, u której po wcześniejszym leczeniu nastąpiła progresja i nie mają już żadnych alternatywnych standardowych terapii (tj. pacjenci nie mogą być kandydatami do schematów, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne).
4. Status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1 w chwili włączenia do badania.

5. Ma odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego w ciągu 21 dni przed włączeniem, zgodnie z poniższą definicją:

   A. Hematologiczne wartości laboratoryjne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/l ii. Płytki krwi ≥100 × 10^9/L iii. Hemoglobina ≥9 g/dl b. Wyniki badań laboratoryjnych nerek: Kreatynina ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) LUB ii. Zmierzony lub obliczony (zgodnie ze standardem obowiązującym w placówce) klirens kreatyniny (CrCl) ≥60 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony 24-godzinny klirens kreatyniny (lub lokalny standardowy pomiar w danej placówce) u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5-krotności ustalonej w placówce GGN.

   iii. Zamiast kreatyniny lub CrCl można zastosować współczynnik przesączania kłębuszkowego. C. Wartości laboratoryjne wątroby: Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​razy GGN lub ii. Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla pacjentów z bilirubiną całkowitą >1,5 razy GGN iii. AST i ALT ≤2,5 razy GGN d. Kinaza kreatynowa ≤ GGN

6. Doświadczone ustąpienie efektów toksycznych ostatniej wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤1 (z wyjątkiem łysienia) zgodnie z NCI CTCAE v5.0 Jeśli pacjent przeszedł poważną operację lub radioterapię >30 Gray, pacjent musiał wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.

   Uwaga: Pacjenci z neuropatią ≤ stopnia 2 lub łysieniem stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

7. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
   • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
8. Pacjentki w wieku rozrodczym, które nie zachowują abstynencji i zamierzają być aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (Tabela 11) od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania leczenia badanym lekiem i 90 dni po ostatniej dawce badanego leku. Niesterylizowani partnerzy pacjentki w wieku rozrodczym muszą przez cały ten okres stosować prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. W tym okresie pacjentki powinny również powstrzymać się od karmienia piersią.
9. Niesterylizowani pacjenci płci męskiej, którzy nie zachowują abstynencji i zamierzają być aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy od czasu badania przesiewowego przez cały czas trwania leczenia badanym lekiem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jednak okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. W tym okresie pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od oddawania nasienia.
10. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.

Dodatkowe kryteria włączenia dla etapu 1b 11. Masa ciała > 30 kg 12. Brak wcześniejszej ekspozycji na terapię immunologiczną, w tym między innymi na inne przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 i anty-PD-L2, z wyłączeniem terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Kryteria wykluczenia dla fazy 1a i fazy 1b

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie kwalifikują się do udziału w badaniu:

1. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami lub jakąkolwiek inną formą terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   A. Wyjątki: 1) Dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (tj. ≤10 mg na dobę równoważnego prednizonu); 2) Dozwolone są sterydy bez lub z minimalnym działaniem ogólnoustrojowym (miejscowe, wziewne); 3) Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego; (4) Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

2. Wcześniej leczony środkami blokującymi CSF-1, CSF-1R i/lub IL-34
3. Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub pogarszają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

4. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócić udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie, w tym między innymi:

   1. Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (pełna lista znajduje się w Załączniku 3).
   2. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
   3. Znana czynna lub utajona gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiografii oraz badanie na obecność gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką).
   4. Zawał mięśnia sercowego lub tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, wg NYHA (patrz Załącznik 2) Choroba klasy III lub IV lub odstęp QTc > 470 ms. Wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie, migotanie komór, częstoskurcz komorowy lub Torsades de Pointes (TdP).
   5. Objawowa zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub cukrzyca.
   6. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
   7. Śródmiąższowa choroba płuc
   8. Poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką
   9. Ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakotwórcze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wykryte w wyjściowym badaniu obrazowym mózgu (szczegółowe informacje na temat metody obrazowania znajdują się w Załączniku A (RECIST)) uzyskane w okresie badań przesiewowych lub zidentyfikowane przed podpisaniem ICF. Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu. Oba te skany obrazowe powinny być wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania sterydów lub ustabilizować się przy dawce steroidu ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego równowartość przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST na linii podstawowej.

5. Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.

6. Podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (w tym czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
8. Otrzymano chemioterapię, przeciwnowotworowe mAb, celowane małe cząsteczki lub inną systemową terapię przeciwnowotworową w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku. Jednak pacjenci otrzymujący konwencjonalne i eksperymentalne terapie ukierunkowane na małe cząsteczki, od których nie oczekuje się opóźnionej toksyczności, mogą zostać włączeni do badania po 5 okresach półtrwania lub 28 dniach po ostatniej dawce związku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
9. Obecnie leczony jakimkolwiek innym środkiem wymienionym na liście zabronionych leków.
10. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
11. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B reagujące z antygenem powierzchniowym) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
12. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
13. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
14. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
15. Dowody na zaburzenia mięśni lub uszkodzenie mięśni, o których wiadomo, że powodują zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej (CK) w surowicy
16. Obecne zapalenie płuc lub przebyte (niezakaźne) zapalenie płuc, które wymagało sterydów
17. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
18. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
19. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku

20. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią albo mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla fazy 1b

21. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
22. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4.