Et fase 1-studie til undersøgelse af SNDX-6352 alene eller i kombination med Durvalumab hos patienter med solide tumorer

INKLUSIONSKRITERIER:

Inklusionskriterier for fase 1a og fase 1b

Patienter, der opfylder alle følgende kriterier, anses for at være kvalificerede til at deltage i undersøgelsen:

1. Underskrevet skriftlig informeret samtykkeformular (ICF).
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år.
3. Patienter med histopatologisk bekræftede ikke-operable, tilbagevendende, lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, med evaluerbar sygdom og skal have udviklet sig efter forudgående behandling og ikke have nogen standardterapialternativer tilbage (dvs. patienter må ikke være kandidater til regimer, der vides at give klinisk fordel).
4. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) på 0 eller 1 ved studietilmeldingen.

5. Har tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 21 dage før tilmelding som defineret nedenfor:

   en. Hæmatologiske laboratorieværdier: i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Blodplader ≥100 × 10^9/L iii. Hæmoglobin ≥9 g/dL b. Nyrelaboratorieværdier: i. Kreatinin ≤1,5 ​​gange øvre normalgrænse (ULN) ELLER ii. Målt eller beregnet (pr. institutionel standard) kreatininclearance (CrCl) ≥60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen eller målt 24-timers kreatininclearance (eller lokalt institutionelt standardmål) for patient med kreatininniveau > 1,5 gange institutionel ULN.

   iii. Glomerulær filtrationshastighed kan anvendes i stedet for kreatinin eller CrCl. c. Leverlaboratorieværdier: i. Total bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN eller ii. Direkte bilirubin ≤ULN for patienter med total bilirubin >1,5 gange ULN iii. AST og ALT ≤2,5 gange ULN d. Kreatinkinase ≤ ULN

6. Oplevet opløsning af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere anti-cancerterapi til grad ≤1 (undtagen alopeci) i henhold til NCI CTCAE v5.0 Hvis en patient gennemgik større operation eller strålebehandling på >30 Gray, skal patienten være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.

   Bemærk: Patienter med ≤ grad 2 neuropati eller ≤ grad 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

7. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke er afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst 1 meget effektiv præventionsmetode (tabel 11) fra screeningstidspunktet gennem hele undersøgelsens lægemiddelbehandlingsperiode og 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient i den fødedygtige alder skal bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel i hele denne periode. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige patienter bør også afstå fra at amme i hele denne periode.
9. Ikke-steriliserede mandlige patienter, som ikke er afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus sæddræbende middel fra screeningstidspunktet gennem hele undersøgelsens lægemiddelbehandlingsperiode og 90 dage efter sidste dosis. af studiemedicin. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er dog ikke acceptable præventionsmetoder. Mandlige patienter bør afstå fra sæddonation i hele denne periode.
10. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.

Yderligere inklusionskriterier for fase 1b 11. Kropsvægt > 30 kg 12. Ingen tidligere eksponering for immunmedieret behandling, herunder, men ikke begrænset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- og anti-PD-L2-antistoffer, undtagen terapeutiske anticancervacciner.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Eksklusionskriterier for fase 1a og fase 1b

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen:

1. Diagnose af immundefekt eller modtagelse af systemisk kortikosteroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   en. Undtagelser: 1) Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider (dvs. ≤10 mg pr. dag af tilsvarende prednison) er tilladt; 2) Steroider med ingen eller minimal systemisk effekt (topisk, inhalation) er tilladt; 3) Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling; (4) Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).

2. Tidligere behandlet med CSF-1, CSF-1R og/eller IL-34-blokerende midler
3. Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

4. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse i at deltage, efter vurdering den behandlende efterforsker, herunder, men ikke begrænset til:

   1. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (se bilag 3 for komplet liste).
   2. Anamnese med aktiv primær immundefekt
   3. Kendt aktiv eller latent tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis).
   4. Myokardieinfarkt eller arterielle tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før optagelse eller svær eller ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) (se bilag 2) Klasse III eller IV sygdom eller et QTc-interval > 470 msek. Anamnese med QTc-forlængelse, ventrikulær fibrillation, ventrikulær takykardi eller Torsades de Pointes (TdP).
   5. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, hjertearytmi, ukontrolleret hypertension eller diabetes mellitus.
   6. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
   7. Interstitiel lungesygdom
   8. Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré
   9. Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller carcinomatøs meningitis, der er identificeret enten på baseline-hjernebilleddannelsen (se venligst appendiks A (RECIST)) for detaljer om billeddannelsesmodaliteten, der er opnået under screeningsperioden eller identificeret før underskrivelse af ICF. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Derudover skal eventuelle neurologiske symptomer, der udvikles enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, enten være løst eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på ≤10 mg/dag af prednison eller dets tilsvarende i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST-mållæsioner ved baseline.

5. Modtog en levende svækket vaccine inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelseslægemidlet og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

6. Administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocyt-koloni-stimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før den første dosis af studiemedicinsk behandling.
7. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
8. Modtog kemoterapi, anti-cancer mAb, målrettet lille molekyle eller anden systemisk anti-cancer terapi inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter, der modtager konventionel og undersøgt behandling med små molekyler, som ikke forventes at have forsinket toksicitet, kan dog komme ind i undersøgelsen 5 halveringstider eller 28 dage efter den sidste dosis af forbindelsen, alt efter hvad der er kortest.
9. Modtager i øjeblikket behandling med ethvert andet middel, der er opført på listen over forbudte lægemidler.
10. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
11. Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen-reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus ribonukleinsyre [kvalitativ]). Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBc Ab] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
12. Kendt alkohol- eller stofmisbrug.
13. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
14. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
15. Tegn på muskelsygdomme eller muskelskade, der vides at forårsage forhøjet serumkreatinkinase (CK)
16. Aktuel pneumonitis eller har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider
17. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
18. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
19. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet

20. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

    Yderligere udelukkelseskriterier for fase 1b

21. Historie om allogen organtransplantation.
22. Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4.