1. fázisú vizsgálat az SNDX-6352 önmagában vagy durvalumabbal kombinációban történő vizsgálatára szilárd daganatos betegeknél

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Bevonási kritériumok az 1a és 1b fázishoz

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumoknak, jogosultak a vizsgálatban való részvételre:

1. Aláírt írásos informált beleegyezési űrlap (ICF).
2. 18 év feletti férfi vagy női betegek.
3. A kórszövettanilag igazolt, nem reszekálható, visszatérő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorban szenvedő betegek, akiknek betegsége értékelhető, és előrehaladottnak kell lenniük az előzetes kezelést követően, és nem maradtak szokásos terápiás alternatívák (azaz a betegek nem lehetnek jelöltek olyan kezelésekre, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak).
4. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG PS) 0 vagy 1 a vizsgálatba való beiratkozáskor.

5. Megfelelő szerv- és csontvelőműködéssel rendelkezik a beiratkozás előtti 21 napon belül, az alábbiak szerint:

   a. Hematológiai laboratóriumi értékek: i. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Vérlemezkék ≥100 × 10^9/L iii. Hemoglobin ≥9 g/dl b. Vese laboratóriumi értékei: i. Kreatinin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) VAGY ii. Mért vagy számított (intézményi szabvány szerint) kreatinin-clearance (CrCl) ≥60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint vagy mért 24 órás kreatinin-clearance (vagy helyi intézményi standard mérés) olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek.

   iii. A kreatinin vagy a CrCl helyett a glomeruláris szűrési sebesség használható. c. Máj laboratóriumi értékei: i. Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának vagy ii. Közvetlen bilirubin ≤ ULN olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin > 1,5-szerese a felső határértéknek iii. AST és ALT ≤ a ULN 2,5-szerese d. Kreatin-kináz ≤ ULN

6. A legutóbbi korábbi rákellenes terápia toxikus hatásának (hatásainak) tapasztalt megszűnése ≤1-es fokozatra (kivéve az alopecia) per NCI CTCAE v5.0 Ha a betegen nagy műtéten vagy 30 Gray feletti sugárkezelésen estek át, a betegnek fel kell gyógyulnia a beavatkozás okozta toxicitásból és/vagy szövődményekből.

   Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában vagy ≤ 2. fokú alopeciában szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

7. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

   • Az 50 évesnél fiatalabb nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
   • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
8. Azoknak a fogamzóképes nőbetegeknek, akik nem absztinensek, és nem sterilizált férfi partnerrel kívánnak szexuálisan aktívan élni, legalább 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (11. táblázat) kell alkalmazniuk a szűréstől kezdve a vizsgált gyógyszeres kezelés teljes időtartama alatt, és 90 nappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. Fogamzóképes nőbeteg nem sterilizált férfi partnereinek ebben az időszakban férfióvszert és spermicidet kell használniuk. A fogamzásgátlás leállítását ezt követően a felelős orvossal kell megbeszélni. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női betegeknek szintén tartózkodniuk kell a szoptatástól ebben az időszakban.
9. Azoknak a nem sterilizált férfi betegeknek, akik nem absztinensek, és nemi életet kívánnak folytatni fogamzóképes női partnerrel, férfi óvszert és spermicidet kell használniuk a szűréstől kezdve a vizsgált gyógyszeres kezelés teljes időtartama alatt és az utolsó adag után 90 nappal. tanulmányi gyógyszer. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer azonban nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A férfi betegeknek ezen időszak alatt tartózkodniuk kell a spermaadástól.
10. A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie.

További felvételi kritériumok az 1b. fázishoz 11. Testtömeg > 30 kg 12. Nincs előzetes immunmediált terápia, beleértve, de nem kizárólagosan, más anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-PD-L2 antitesteket, kivéve a terápiás rákellenes vakcinákat.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Kizárási kritériumok az 1a és 1b fázishoz

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban:

1. Immunhiány diagnosztizálása vagy szisztémás kortikoszteroid terápia vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül.

   a. Kivételek: 1) A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása (azaz ≤10 mg/nap egyenértékű prednizon) megengedett; 2) A szisztémás hatást nem vagy csak minimálisan mutató szteroidok (topikus, inhalációs) megengedettek; 3) A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem minősül szisztémás kezelésnek; (4) Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).

2. Korábban CSF-1, CSF-1R és/vagy IL-34 blokkoló szerekkel kezelték
3. Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelmények betartását, jelentősen növelik a mellékhatások kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásos beleegyezését.

4. Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a beteg véleménye szerint nem áll érdekében a részvételben. a kezelő vizsgáló, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (a teljes listát lásd a 3. függelékben).
   2. Aktív primer immunhiány anamnézisében
   3. Ismert aktív vagy látens tuberkulózis (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet).
   4. Szívinfarktus vagy artériás thromboemboliás események a felvételt megelőző 6 hónapon belül vagy súlyos vagy instabil angina, New York Heart Association (NYHA) (lásd 2. függelék) III. vagy IV. osztályú betegség, vagy QTc-intervallum > 470 msec. QTc-megnyúlás, kamrafibrilláció, kamrai tachycardia vagy Torsades de Pointes (TdP) a kórtörténetben.
   5. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívritmuszavar, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy diabetes mellitus.
   6. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
   7. Intersticiális tüdőbetegség
   8. Súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek hasmenéssel járnak
   9. Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van azonosítva vagy a szűrési időszak során kapott agyi leképezésen (a képalkotó módszerrel kapcsolatos részletekért lásd az A. függeléket (RECIST)), vagy az ICF aláírása előtt azonosították. Azok a betegek, akiknek agyi áttétjeit kezelték, részt vehetnek, feltéve, hogy radiográfiás stabilitást mutatnak (2 agyi képként definiálva, mindkettőt az agyi metasztázisok kezelését követően készítik). Ezeket a képalkotó vizsgálatokat legalább négy hét különbséggel kell elkészíteni, és nem mutatnak koponyán belüli progressziót). Ezen túlmenően minden olyan neurológiai tünetnek, amely akár az agyi metasztázisok, akár azok kezelésének eredményeként alakult ki, szteroidok alkalmazása nélkül is meg kell oldódnia vagy stabilnak kell lennie, vagy stabilnak kell lennie ≤10 mg/nap prednizon vagy annak szteroid dózisa mellett. egyenértékű legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt. Az agyi áttétek nem kerülnek rögzítésre RECIST céllézióként az alapvonalon.

5. Élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 30 napon belül.

   Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg a vizsgálati gyógyszert kapják, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.

6. Kolóniastimuláló faktorok (beleértve a granulocita-kolónia-stimuláló faktort [G-CSF], a granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktort [GM-CSF] vagy a rekombináns eritropoetint) beadása a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
7. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
8. Kemoterápiát, rákellenes mAb-t, célzott kis molekulát vagy más szisztémás rákellenes terápiát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül. Mindazonáltal azok a betegek, akik olyan hagyományos és vizsgálati kismolekulájú célzott terápiákat kapnak, amelyeknél nem várható késleltetett toxicitás, 5 felezési idővel vagy 28 nappal a vegyület utolsó adagja után bekerülhetnek a vizsgálatba, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
9. Jelenleg a tiltott gyógyszerek listáján szereplő bármely más szerrel kezelik.
10. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) előfordulása (HIV 1/2 antitestek).
11. Ismert aktív hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigénreaktív) vagy hepatitis C (pl. hepatitis C vírus ribonukleinsav [minőségi]). Azok a betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűntek a HBV fertőzés (a hepatitis B magantitest [HBc Ab] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosultak. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
12. Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés.
13. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
14. Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség.
15. Bizonyíték izombetegségekre vagy izomsérülésekre, amelyekről ismert, hogy a szérum kreatin-kináz (CK) emelkedését okozzák
16. Jelenlegi tüdőgyulladás, vagy olyan (nem fertőző) tüdőgyulladás volt, amely szteroidokat igényelt
17. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
18. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
19. Radioterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ában vagy széles sugárzónában a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül, vagy palliatív sugárterápia 2 héten belül

20. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív potenciálú férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 90 napig

    További kizárási kritériumok az 1b. fázishoz

21. Allogén szervátültetés története.
22. Olyan betegek, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-CTLA-4 kezelésben részesültek.