Eine Phase-1-Studie zur Untersuchung von SNDX-6352 allein oder in Kombination mit Durvalumab bei Patienten mit soliden Tumoren

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Einschlusskriterien für Phase 1a und Phase 1b

Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen, gelten als geeignet für die Teilnahme an der Studie:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung (ICF).
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Patienten mit histopathologisch bestätigten inoperablen, rezidivierenden, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit auswertbarer Erkrankung, die nach vorheriger Behandlung fortgeschritten sein müssen und keine Standardtherapiealternativen mehr haben (d. h. Patienten dürfen keine Kandidaten für Behandlungen sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten).
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1 bei Studieneinschreibung.

5. Hat innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

   A. Hämatologische Laborwerte: i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ii. Blutplättchen ≥100 × 10^9/l iii. Hämoglobin ≥9 g/dl b. Nierenlaborwerte: i. Kreatinin ≤1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ii. Gemessene oder berechnete (gemäß institutionellem Standard) Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥60 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessene 24-Stunden-Kreatinin-Clearance (oder lokales institutionelles Standardmaß) für Patienten mit einem Kreatininspiegel > 1,5-facher institutioneller ULN.

   iii. Die glomeruläre Filtrationsrate kann anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden. C. Hepatische Laborwerte: i. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​mal ULN oder ii. Direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5-fach ULN iii. AST und ALT ≤2,5 mal ULN d. Kreatinkinase ≤ ULN

6. Erfahrene Auflösung der toxischen Wirkung(en) der letzten vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 (außer Alopezie) gemäß NCI CTCAE v5.0 Wenn sich ein Patient einer größeren Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gray unterzog, muss sich der Patient von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

   Hinweis: Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 oder Alopezie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

7. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
   • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.
8. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament und 90 mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode (Tabelle 11) anwenden Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin im gebärfähigen Alter müssen während dieser Zeit ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Auch Patientinnen sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten.
9. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament und 90 Tage nach der letzten Dosis ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden des Studienmedikaments. Periodische Abstinenz, Rhythmusmethode und Entzugsmethode sind jedoch keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Patienten sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten.
10. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Phase 1b 11. Körpergewicht > 30 kg 12. Keine vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-PD-L2-Antikörper, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Ausschlusskriterien für Phase 1a und Phase 1b

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Kortikosteroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

   A. Ausnahmen: 1) Die Anwendung von Kortikosteroiden in physiologischen Dosen (d. h. ≤ 10 mg äquivalentes Prednison pro Tag) ist erlaubt; 2) Steroide ohne oder mit minimaler systemischer Wirkung (topisch, Inhalation) sind erlaubt; 3) Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung; (4) Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

2. Zuvor mit einem CSF-1-, CSF-1R- und/oder IL-34-Blocker behandelt
3. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

4. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nach Ansicht von nicht im besten Interesse des Patienten an einer Teilnahme liegen könnten der behandelnde Prüfarzt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (siehe Anhang 3 für eine vollständige Liste).
   2. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
   3. Bekannte aktive oder latente Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfasst).
   4. Myokardinfarkt oder arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder schwere oder instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang 2) Erkrankung der Klassen III oder IV oder ein QTc-Intervall > 470 ms. Vorgeschichte von QTc-Verlängerung, Kammerflimmern, Kammertachykardie oder Torsades de Pointes (TdP).
   5. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck oder Diabetes mellitus.
   6. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
   7. Interstitielle Lungenerkrankung
   8. Schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall
   9. Hat unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und / oder karzinomatöse Meningitis, die entweder bei der Grundlinienbildgebung des Gehirns identifiziert wurden (Einzelheiten zur Bildgebungsmodalität finden Sie in Anhang A (RECIST)), die während des Screeningzeitraums erhalten oder vor der Unterzeichnung des ICF identifiziert wurden. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen aufgenommen werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen erstellt werden und keine Hinweise auf eine intrakranielle Progression zeigen). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Ergebnis der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder dessen sein Äquivalent für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen aufgezeichnet.

5. Erhalten eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.

   Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

6. Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamentenbehandlung.
7. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
8. Erhaltene Chemotherapie, Anti-Krebs-mAb, zielgerichtete niedermolekulare oder andere systemische Anti-Krebs-Therapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten, die herkömmliche und in der Erprobung befindliche niedermolekulare zielgerichtete Therapien erhalten, bei denen keine verzögerten Toxizitäten zu erwarten sind, können jedoch 5 Halbwertszeiten oder 28 Tage nach der letzten Dosis der Verbindung in die Studie aufgenommen werden, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
9. Derzeit mit einem anderen Wirkstoff behandelt, der auf der Liste der verbotenen Medikamente aufgeführt ist.
10. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
11. Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [qualitativ]). Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBc Ab] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
12. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
13. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
14. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
15. Anzeichen von Muskelerkrankungen oder Muskelverletzungen, von denen bekannt ist, dass sie eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase (CK) verursachen
16. Aktuelle Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte
17. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
18. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
19. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments

20. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für Phase 1b

21. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
22. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben.