Étude sur le cancer du sein portant sur le pembrolizumab préopératoire + radiothérapie

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologique confirmé d'adénocarcinome invasif du sein, et

• Tests ER, PR et HER2 (sur rapport de biopsie externe ou Cedars-Sinai), et

  • Patientes atteintes d'un cancer du sein à haut risque, ER-positives et HER2-négatives. La maladie ER-positive est définie comme ER> 10%, tout PR et HER2 négatif selon les directives ASCO CAP. La maladie à haut risque sera définie par la présence d'au moins 2 des 3 critères suivants : grade histologique II-III, Ki-67 > 20 %, expression ER < 75 % par IHC)
  • Patients TNBC (définis comme ER<10 %, PR<10 %, HER2-neu 0-1+ par IHC ou FISH-négatif ; ou selon la discrétion du médecin)
• Tumeur opérable mesurant ≥ 2 cm de diamètre maximal tel que mesuré par toute norme d'imagerie de soins disponible (mammographie, échographie mammaire, IRM mammaire)
• Tout statut nodal
• La maladie multifocale est autorisée ; le plus grand foyer doit mesurer ≥2 cm
• Le cancer du sein invasif bilatéral synchrone est autorisé
• Aucune indication de métastases à distance
• Une thérapie mammaire conservatrice est prévue
• Tumeur se prêtant à un renforcement de la radiothérapie préopératoire, tel que déterminé par le radio-oncologue
• Score de statut de performance ECOG de 0 ou 1

• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

  je. Globules blancs (WBC) ≥ 2000/μL ii. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/μL iii. Plaquettes ≥ 100 x 103/μL iv. Hémoglobine ≥ 11,0 g/dL v. Créatinine sérique ≤ 2 mg/dL (ou taux de filtration glomérulaire ≥ 40 ml/min) vi. AST ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) vii. ALT ≤ 2,5 x LSN viii. Bilirubine totale dans les limites normales (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) ix. INR ≤ 1,5 x LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le TP ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de l'anticoagulant(s) x. Test de dépistage du VIH négatif xi. Tests de dépistage négatifs pour l'hépatite B et l'hépatite C. Les patients dont les résultats positifs n'indiquent pas une véritable infection active ou chronique peuvent s'inscrire après discussion et accord de consensus entre le médecin traitant et l'investigateur principal.

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab de manière à minimiser le risque de grossesse.
• WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose de pembrolizumab.
• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• Volonté de respecter le calendrier des visites d'étude et les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole.
• Volonté de subir une biopsie de recherche obligatoire de la semaine 4
• Consentement éclairé écrit obtenu du sujet et capacité du sujet à se conformer aux exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Cancer du sein HER2-positif défini comme IHC3+ ou IHC2+ avec FISH>2 ET nombre de copies >4 OU FISH <2 ET nombre de copies >6
• Cancer du sein inflammatoire
• Contre-indication(s) à la thérapie mammaire conservatrice
• Contre-indication à la radiothérapie ou à une irradiation partielle planifiée du sein
• Patientes ayant des augmentations mammaires esthétiques, en particulier des implants sous-glandulaires avec des tissus mammaires altérés, au moment du diagnostic
• Preuve de maladie métastatique.
• Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

• Antécédents médicaux et maladies concomitantes

  • Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
  • Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite en cours.
  • Infection active nécessitant un traitement systémique.
  • Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
  • Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
  • Antécédents connus d'hépatite B (par exemple, HBsAg réactif) ou hépatite C active connue (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

• Traitements et/ou thérapies interdits

  • Utilisation chronique d'immunosuppresseurs et/ou de corticostéroïdes systémiques (utilisés dans la prise en charge du cancer ou de maladies non liées au cancer). Cependant, l'utilisation de corticostéroïdes est autorisée pour le traitement des événements indésirables liés au système immunitaire (EIir) ou de l'insuffisance surrénalienne.
  • Vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant la participation à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
  • Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137)
  • Traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant le début de l'étude. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.
  • Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude sur des sites en dehors du sein. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.
  • Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• Pour les sujets qui acceptent la sous-étude de recherche sur l'IRM mammaire : au moins quatre examens de contraste antérieurs au gadolinium en raison du risque de dépôts cérébraux suite à l'utilisation répétée d'agents de contraste à base de gadolinium.