Studio sul cancro al seno di Pembrolizumab preoperatorio + radiazioni

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica confermata di adenocarcinoma invasivo della mammella e

• Test ER, PR e HER2 (su referto bioptico esterno o Cedars-Sinai) e

  • Pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio, ER-positivi e HER2-negativi. La malattia ER-positiva è definita come ER>10%, qualsiasi PR e HER2-negativo dalle linee guida ASCO CAP. La malattia ad alto rischio sarà definita dalla presenza di almeno 2 dei seguenti 3 criteri: grado istologico II-III, Ki-67 > 20%, espressione ER < 75% secondo IHC)
  • Pazienti con TNBC (definiti come ER<10%, PR<10%, HER2-neu 0-1+ da IHC o FISH-negativi; o a discrezione del MD)
• Tumore operabile che misura ≥2 cm di diametro massimo misurato da qualsiasi standard di imaging disponibile (mammografia, ecografia mammaria, risonanza magnetica mammaria)
• Qualsiasi stato nodale
• È consentita la malattia multifocale; il fuoco più grande deve misurare ≥2 cm
• È consentito il carcinoma mammario invasivo bilaterale sincrono
• Nessuna indicazione di metastasi a distanza
• È prevista una terapia conservativa del seno
• Tumore suscettibile di potenziamento della radioterapia preoperatoria come determinato dal radioterapista
• Punteggio del performance status ECOG di 0 o 1

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

  io. Globuli bianchi (WBC) ≥ 2000/μL ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL iii. Piastrine ≥ 100 x 103/μL iv. Emoglobina ≥ 11,0 g/dL v. Creatinina sierica ≤ 2 mg/dL (o velocità di filtrazione glomerulare ≥ 40 ml/min) vi. AST ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) vii. ALT ≤ 2,5 x ULN viii. Bilirubina totale entro limiti normali (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL) ix. INR ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti x. Test di screening HIV negativo xi. Test di screening negativi per l'epatite B e l'epatite C. I pazienti con risultati positivi che non indicano una vera infezione attiva o cronica possono arruolarsi dopo discussione e consenso da parte del medico curante e del ricercatore principale.

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.
• WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose di pembrolizumab.
• Le donne non devono allattare.
• Disponibilità a rispettare il programma delle visite di studio e i divieti e le restrizioni specificate nel presente protocollo.
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia di ricerca obbligatoria della settimana 4
• Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto e capacità del soggetto di conformarsi ai requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma mammario HER2-positivo definito come IHC3+ o IHC2+ con FISH>2 E numero di copie >4 O FISH <2 E numero di copie >6
• Carcinoma mammario infiammatorio
• Controindicazione(i) alla terapia conservativa del seno
• Controindicazione alla radioterapia o all'irradiazione parziale pianificata del seno
• Pazienti con mastoplastica additiva, in particolare protesi sottoghiandolari con tessuto mammario alterato, al momento della diagnosi
• Evidenza di malattia metastatica.
• - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.

• Anamnesi e patologie concomitanti

  • Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
  • Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
  • Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
  • Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
  • Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
  • Storia nota di epatite B (ad es., HBsAg reattivo) o epatite C attiva nota (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).

• Cure e/o terapie vietate

  • Uso cronico di immunosoppressori e/o corticosteroidi sistemici (usati nella gestione del cancro o di malattie non correlate al cancro). Tuttavia, l'uso di corticosteroidi è consentito per il trattamento degli eventi avversi immuno-correlati (irAE) o dell'insufficienza surrenalica.
  • Vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante la partecipazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
  • Precedente trattamento con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137)
  • Precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
  • - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio in siti al di fuori della mammella. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
  • Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
• Per i soggetti che accettano il sottostudio di ricerca sulla risonanza magnetica mammaria: quattro o più precedenti scansioni con contrasto di gadolinio a causa del rischio di depositi cerebrali a seguito dell'uso ripetuto di agenti di contrasto a base di gadolinio.