Brustkrebsstudie zu präoperativem Pembrolizumab + Bestrahlung

Einschlusskriterien:

• Bestätigte histologische Diagnose eines invasiven Adenokarzinoms der Brust und

• ER-, PR- und HER2-Tests (auf der Außenseite oder im Cedars-Sinai-Biopsiebericht) und

  • Hochrisikopatientinnen mit ER-positivem und HER2-negativem Brustkrebs. Eine ER-positive Erkrankung ist definiert als ER > 10 %, jede PR und HER2-negativ gemäß den ASCO CAP-Richtlinien. Eine Erkrankung mit hohem Risiko wird durch das Vorhandensein von mindestens 2 der folgenden 3 Kriterien definiert: histologischer Grad II-III, Ki-67 > 20 %, ER-Expression < 75 % gemäß IHC)
  • TNBC-Patienten (definiert als ER < 10 %, PR < 10 %, HER2-neu 0-1+ durch IHC oder FISH-negativ; oder nach MD-Ermessen)
• Operierbarer Tumor mit einem maximalen Durchmesser von ≥ 2 cm, gemessen mit einem verfügbaren Standard der Bildgebung (Mammographie, Brust-Ultraschall, Brust-MRT)
• Jeder Knotenstatus
• Multifokale Erkrankung ist zulässig; größter Fokus muss ≥2 cm messen
• Synchroner bilateraler invasiver Brustkrebs ist zulässig
• Kein Hinweis auf Fernmetastasen
• Eine brusterhaltende Therapie ist geplant
• Tumor geeignet für präoperativen Strahlentherapie-Boost, wie vom Radioonkologen festgestellt
• ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1

• Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

  ich. Weiße Blutkörperchen (WBCs) ≥ 2000/μl ii. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl iii. Thrombozyten ≥ 100 x 103/μl iv. Hämoglobin ≥ 11,0 g/dl v. Serumkreatinin ≤ 2 mg/dl (oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 40 ml/min) vi. AST ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) vii. ALT ≤ 2,5 x ULN viii. Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen (außer Personen mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben müssen) ix. INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien x liegt. HIV-Suchtest negativ xi. Negative Screening-Tests für Hepatitis B und Hepatitis C. Patienten mit positiven Ergebnissen, die nicht auf eine echte aktive oder chronische Infektion hindeuten, können nach Diskussion und Konsensvereinbarung zwischen dem behandelnden Arzt und dem leitenden Prüfarzt aufgenommen werden.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Pembrolizumab-Dosis eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.
• WOCBP muss innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Pembrolizumab-Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Frauen dürfen nicht stillen.
• Bereitschaft zur Einhaltung des Studienbesuchsplans und der in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen.
• Bereitschaft, sich einer obligatorischen Forschungsbiopsie in Woche 4 zu unterziehen
• Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden und Fähigkeit des Probanden, die Anforderungen der Studie zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

• HER2-positiver Brustkrebs, definiert als IHC3+ oder IHC2+ mit FISH>2 UND Kopienzahl >4 ODER FISH <2 UND Kopienzahl >6
• Entzündlicher Brustkrebs
• Kontraindikation(en) für eine brusterhaltende Therapie
• Kontraindikation für Strahlentherapie oder geplante Teilbrustbestrahlung
• Patientinnen mit kosmetischen Brustvergrößerungen, insbesondere subdrüsenförmigen Implantaten mit verändertem Brustgewebe, zum Zeitpunkt der Diagnose
• Nachweis einer metastasierten Erkrankung.
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Zervixkarzinom in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.

• Anamnese und Begleiterkrankungen

  • Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
  • Geschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis hat.
  • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
  • Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
  • Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
  • Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder bekannte aktive Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

• Verbotene Behandlungen und/oder Therapien

  • Chronischer Gebrauch von Immunsuppressiva und/oder systemischen Kortikosteroiden (zur Behandlung von Krebs oder nicht krebsbedingten Erkrankungen). Die Anwendung von Kortikosteroiden ist jedoch zur Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) oder Nebenniereninsuffizienz erlaubt.
  • Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
  • Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137)
  • Vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
  • Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung an Stellen außerhalb der Brust. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
  • Derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder teilgenommen haben oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet haben. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
• Für Probanden, die der Brust-MRT-Unterstudie zustimmen: Vier oder mehr vorherige Gadolinium-Kontrastscans aufgrund des Risikos von Hirnablagerungen nach wiederholter Anwendung von Gadolinium-basierten Kontrastmitteln.