Badanie raka piersi przed operacją pembrolizumabu + radioterapii

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone rozpoznanie histologiczne inwazyjnego gruczolakoraka piersi i

• Testy ER, PR i HER2 (na zewnątrz lub w raporcie z biopsji Cedars-Sinai) oraz

  • Pacjenci z rakiem piersi z wysokim ryzykiem, ER-dodatnim i HER2-ujemnym. Choroba ER-dodatnia jest definiowana jako ER>10%, dowolny PR i HER2-ujemny według wytycznych ASCO CAP. Choroba wysokiego ryzyka zostanie zdefiniowana przez obecność co najmniej 2 z następujących 3 kryteriów: stopień histologiczny II-III, Ki-67 > 20%, ekspresja ER < 75% wg IHC)
  • Pacjenci z TNBC (zdefiniowani jako ER<10%, PR<10%, HER2-neu 0-1+ według IHC lub FISH-ujemny; lub według uznania MD)
• Guz operacyjny o maksymalnej średnicy ≥2 cm mierzonej dowolnym dostępnym standardem obrazowania (mammografia, USG piersi, MRI piersi)
• Dowolny stan węzła
• Dozwolona jest choroba wieloogniskowa; największe ognisko musi mierzyć ≥2 cm
• Synchroniczny obustronny inwazyjny rak piersi jest dozwolony
• Brak oznak odległych przerzutów
• Planowana jest terapia oszczędzająca pierś
• Guz podatny na przedoperacyjną radioterapię wzmacniającą, zgodnie z ustaleniami radiologa onkologa
• Wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

  I. Białe krwinki (WBC) ≥ 2000/μl ii. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl iii. Płytki krwi ≥ 100 x 103/μL iv. Hemoglobina ≥ 11,0 g/dl v. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 mg/dl (lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥ 40 ml/min) vi. AspAT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) vii. AlAT ≤ 2,5 x GGN viii. Bilirubina całkowita w granicach normy (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl) ix. INR ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantu(ów) x. Negatywny test przesiewowy w kierunku HIV xi. Ujemne wyniki testów przesiewowych w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C. Pacjenci z pozytywnymi wynikami, które nie wskazują na prawdziwą aktywną lub przewlekłą infekcję, mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i uzgodnieniu przez lekarza prowadzącego i głównego badacza.

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować akceptowalną metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę.
• WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu.
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• Chęć przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej oraz zakazów i ograniczeń określonych w tym protokole.
• Gotowość do poddania się obowiązkowej biopsji badawczej w 4. tygodniu
• Pisemna świadoma zgoda uzyskana od uczestnika i zdolność podmiotu do spełnienia wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

• HER2-dodatni rak piersi zdefiniowany jako IHC3+ lub IHC2+ z FISH>2 ORAZ liczba kopii >4 LUB FISH <2 ORAZ liczba kopii >6
• Zapalny rak piersi
• Przeciwwskazania do leczenia oszczędzającego pierś
• Przeciwwskazania do radioterapii lub planowanego częściowego napromieniania piersi
• Pacjentki z kosmetycznymi powiększeniami piersi, w szczególności implantami podgruczołowymi ze zmienioną tkanką piersi w momencie rozpoznania
• Dowody choroby przerzutowej.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła ogólnoustrojowa terapia sterydowa (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone.

• Historia medyczna i choroby współistniejące

  • Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
  • Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
  • Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
  • Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
  • Znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub znanego czynnego zapalenia wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).

• Zabronione zabiegi i/lub terapie

  • Przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych i (lub) ogólnoustrojowych kortykosteroidów (stosowanych w leczeniu raka lub chorób niezwiązanych z rakiem). Jednak stosowanie kortykosteroidów jest dozwolone w leczeniu zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE) lub niewydolności kory nadnerczy.
  • Żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i podczas udziału w badaniu. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaśca, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
  • Wcześniejsze leczenie środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137)
  • Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, w tym badane leki, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania. Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Wcześniejsza radioterapia miejsc poza piersiami w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.
  • Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
• Dla osób, które wyrażą zgodę na badanie częściowe MRI piersi: cztery lub więcej wcześniejszych skanów z kontrastem gadolinowym ze względu na ryzyko złogów w mózgu po wielokrotnym stosowaniu środków kontrastowych na bazie gadolinu.