Předoperační studie rakoviny prsu pembrolizumab + záření

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená histologická diagnóza invazivního adenokarcinomu prsu, a

• ER, PR a HER2 testování (na externí nebo Cedars-Sinai bioptické zprávě), a

  • Vysoce rizikové pacientky s ER-pozitivním a HER2-negativním karcinomem prsu. ER-pozitivní onemocnění je definováno jako ER>10 %, jakákoli PR a HER2-negativní podle doporučení ASCO CAP. Vysoce rizikové onemocnění bude definováno přítomností alespoň 2 z následujících 3 kritérií: histologický stupeň II-III, Ki-67 > 20 %, exprese ER < 75 % podle IHC)
  • Pacienti s TNBC (definováno jako ER<10%, PR<10%, HER2-neu 0-1+ podle IHC nebo FISH-negativní; nebo podle uvážení MD)
• Operabilní nádor o maximálním průměru ≥ 2 cm měřený jakýmkoli dostupným standardním zobrazovacím zařízením (mamografie, ultrazvuk prsu, MRI prsu)
• Jakýkoli stav uzlu
• Multifokální onemocnění je povoleno; největší ohnisko musí měřit ≥2 cm
• Synchronní bilaterální invazivní karcinom prsu je povolen
• Žádné známky vzdálených metastáz
• Je plánována prso záchovná terapie
• Nádor podléhající předoperační radioterapii boost podle určení radiačního onkologa
• Skóre stavu výkonu ECOG 0 nebo 1

• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

  i. Bílé krvinky (WBC) ≥ 2000/μL ii. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μL iii. Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL iv. Hemoglobin ≥ 11,0 g/dl v. Sérový kreatinin ≤ 2 mg/dl (nebo rychlost glomerulární filtrace ≥ 40 ml/min) vi. AST ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) vii. ALT ≤ 2,5 x ULN viii. Celkový bilirubin v normálních mezích (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) ix. INR ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia (antikoagulancií) x. Negativní HIV screeningový test xi. Negativní screeningové testy na hepatitidu B a hepatitidu C. Pacienti s pozitivními výsledky, které nenaznačují skutečnou aktivní nebo chronickou infekci, se mohou zapsat po diskusi a konsensuální dohodě ošetřujícího lékaře a hlavního zkoušejícího.

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat přijatelnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu tak, aby bylo riziko otěhotnění minimalizováno.
• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před první dávkou pembrolizumabu.
• Ženy nesmí kojit.
• Ochota dodržovat harmonogram studijní návštěvy a zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.
• Ochota podstoupit povinnou výzkumnou biopsii ve 4. týdnu
• Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu a schopnost subjektu splnit požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

• HER2-pozitivní rakovina prsu definovaná jako IHC3+ nebo IHC2+ s RYBA>2 A počtem kopií >4 NEBO RYBA <2 A počtem kopií >6
• Zánětlivá rakovina prsu
• Kontraindikace k léčbě zachovávající prsa
• Kontraindikace radioterapie nebo plánované částečné ozáření prsu
• Pacientky s kosmetickými augmentacemi prsou, konkrétně se subglenárními implantáty se změněnou prsní tkání, v době diagnózy
• Důkaz metastatického onemocnění.
• Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.

• Lékařská anamnéza a souběžná onemocnění

  • Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
  • Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
  • Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
  • Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
  • Známá anamnéza hepatitidy B (např. reaktivní HBsAg) nebo známá aktivní hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).

• Zakázané léčby a/nebo terapie

  • Chronické užívání imunosupresiv a/nebo systémových kortikosteroidů (používaných při léčbě rakoviny nebo nemocí nesouvisejících s rakovinou). Použití kortikosteroidů je však povoleno k léčbě imunitních nežádoucích příhod (irAE) nebo nedostatečnosti nadledvin.
  • Živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby a během účasti ve studii. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
  • Předchozí léčba látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137)
  • Předchozí systémová protinádorová léčba včetně zkoumaných látek během 4 týdnů před zahájením studie. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
  • Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní léčby na místa mimo prsa. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
  • V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Pro subjekty, které souhlasí s výzkumnou dílčí studií MRI prsu: Čtyři nebo více předchozích skenů s kontrastem gadolinia kvůli riziku mozkových usazenin po opakovaném použití kontrastních látek na bázi gadolinia.