Estudio de cáncer de mama de pembrolizumab preoperatorio + radiación

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma invasivo de mama, y

• Pruebas de ER, PR y HER2 (en el informe de biopsia exterior o Cedars-Sinai), y

  • Pacientes con cáncer de mama de alto riesgo, ER positivo y HER2 negativo. La enfermedad con ER positivo se define como ER > 10 %, cualquier PR y HER2 negativo según las pautas de ASCO CAP. La enfermedad de alto riesgo se definirá por la presencia de al menos 2 de los siguientes 3 criterios: grado histológico II-III, Ki-67 > 20 %, expresión de ER < 75 % por IHC)
  • Pacientes con TNBC (definidos como ER<10 %, PR<10 %, HER2-neu 0-1+ por IHC o FISH-negativo; o según criterio del médico)
• Tumor operable que mide ≥2 cm de diámetro máximo según lo medido por cualquier estándar de imágenes disponibles (mamografía, ecografía mamaria, resonancia magnética mamaria)
• Cualquier estado nodal
• Se permite la enfermedad multifocal; el foco más grande debe medir ≥2 cm
• Se permite el cáncer de mama invasivo bilateral sincrónico
• Sin indicios de metástasis a distancia
• Está prevista una terapia de conservación de la mama
• Tumor susceptible de refuerzo de radioterapia preoperatoria según lo determine el oncólogo radioterápico
• Puntuación del estado funcional de ECOG de 0 o 1

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:

  i. Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/μL ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL iii. Plaquetas ≥ 100 x 103/μL iv. Hemoglobina ≥ 11,0 g/dl v. Creatinina sérica ≤ 2 mg/dl (o tasa de filtración glomerular ≥ 40 ml/min) vi. AST ≤ 2,5 x límite superior de lo normal (LSN) vii. ALT ≤ 2,5 x LSN viii. Bilirrubina total dentro de los límites normales (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL) ix. INR ≤ 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes x. Prueba de detección de VIH negativa xi. Pruebas de detección negativas para Hepatitis B y Hepatitis C. Los pacientes con resultados positivos que no indiquen una verdadera infección activa o crónica pueden inscribirse luego de una discusión y un acuerdo de consenso entre el médico tratante y el investigador principal.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab de forma que se minimice el riesgo de embarazo.
• WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pembrolizumab.
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Voluntad de cumplir con el programa de visitas de estudio y las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.
• Disposición a someterse a una biopsia de investigación obligatoria en la Semana 4
• Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto y capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de mama HER2 positivo definido como IHC3+ o IHC2+ con FISH>2 Y número de copias >4 O FISH <2 Y número de copias >6
• Cáncer de mama inflamatorio
• Contraindicaciones para la terapia conservadora de la mama
• Contraindicación para la radioterapia o la irradiación mamaria parcial planificada
• Pacientes con aumentos mamarios estéticos, específicamente implantes subglandulares con tejido mamario alterado, al momento del diagnóstico
• Evidencia de enfermedad metastásica.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.

• Antecedentes médicos y enfermedades concurrentes

  • Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
  • Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
  • Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
  • Antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
  • Antecedentes conocidos de hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C activa conocida (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

• Tratamientos y/o Terapias Prohibidas

  • Uso crónico de inmunosupresores y/o corticoides sistémicos (utilizados en el tratamiento de enfermedades oncológicas o no oncológicas). Sin embargo, el uso de corticosteroides está permitido para el tratamiento de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) o insuficiencia suprarrenal.
  • Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y mientras participa en el estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
  • Tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137)
  • Tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles. Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
  • Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio en sitios fuera del seno. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
  • Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Para sujetos que estén de acuerdo con el subestudio de IRM de mama de investigación: cuatro o más exploraciones previas con contraste de gadolinio debido al riesgo de depósitos cerebrales después del uso repetido de agentes de contraste a base de gadolinio.