Paricalcitol et hydroxychloroquine en association avec la gemcitabine et le nab-paclitaxel pour le cancer du pancréas avancé

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome du pancréas avancé ou métastatique confirmé histologiquement (stade IV)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (le diamètre le plus long doit être enregistré comme >= 10 mm (>= 1 cm ) sur tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant pour un cancer du pancréas. La dernière dose de chimiothérapie doit avoir eu lieu 12 mois avant l'entrée dans l'étude. Aucun traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hémoglobine >= 9,0 g/dl (aucune transfusion autorisée dans les 7 jours suivant le cycle 1 jour 1 pour répondre aux critères d'entrée) (dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (après au moins 7 jours sans prise en charge du facteur de croissance ni transfusion) (dans les 28 jours suivant le cycle 1, jour 1)
• Plaquettes> = 100 000 / mcL (aucune transfusion autorisée dans les 7 jours suivant le cycle 1 jour 1 pour répondre aux critères d'entrée) (dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1)
• Rapport international normalisé (INR) =< 1,5 (dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1)
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x limites supérieures de la normale (LSN) (dans les 28 jours suivant le cycle 1, jour 1)
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (dans les 28 jours du cycle 1 jour 1)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 5,0 fois la LSN (dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1)
• Créatinine sérique =< 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle (dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1)
• Calcium (corrigé pour l'albumine) =< 1 x limite supérieure institutionnelle de la normale (dans les 28 jours du cycle 1 jour 1)
• Les patients ayant déjà subi une radiothérapie sont acceptables. Il doit s'être écoulé au moins 21 jours depuis l'administration de la radiothérapie et tous les signes de toxicité doivent avoir diminué
• Le patient doit avoir un site non osseux primaire ou métastatique qui se prête à une biopsie sûre. Les lésions uniquement osseuses ne conviennent pas à la biopsie
• Les patients présentant un déficit connu en G6PD, un psoriasis sévère, une porphyrie, une dégénérescence maculaire ou une rétinopathie diabétique sévère ne sont pas éligibles en raison du potentiel de toxicité accrue de l'hydroxychloroquine (HCQ)
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les effets des médicaments à l'étude utilisés dans cette étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant de commencer le traitement.
• Le FCBP et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 1 mois après la fin de l'administration du médicament.
• Volonté et capacité du sujet à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire spécifiés dans le protocole, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude
• Preuve d'un consentement éclairé personnellement signé indiquant que le sujet est conscient de la nature néoplasique de la maladie et a été informé des procédures à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, des alternatives, des risques et inconforts potentiels, des avantages potentiels et d'autres aspects pertinents de la participation à l'étude

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie antérieure ou tout autre agent expérimental pour le traitement du cancer du pancréas métastatique
• Utilisation concomitante de toute autre thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, la thérapie ciblée, l'immunothérapie ou les agents biologiques
• Antécédents d'utilisation de HCQ (aminoquinolines) ou de paricalcitol dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
• Hypercalcémie préexistante, définie comme le calcium sérique de base (corrigé pour l'albumine) au-dessus de la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Après la signature du consentement, les suppléments contenant de la vitamine D ou du calcium doivent être arrêtés et aucun supplément de vitamine D ou de calcium ne peut être pris pendant que le patient est inscrit à l'étude en raison du risque accru d'hypercalcémie
• Neuropathie périphérique préexistante, cliniquement significative, définie comme CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) de grade 2 ou plus toxicité neurosensorielle ou neuromotrice, quelle que soit l'étiologie
• Les participants présentant des métastases cérébrales non contrôlées doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Utilisation actuelle de médicaments qui allongent l'intervalle QT sauf approbation par le chercheur principal (PI) ou de substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'enzyme (s) CYP450 3A - sauf approbation par PI
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les patients présentant un déficit connu en G6PD, un psoriasis sévère, une porphyrie, une dégénérescence maculaire ou une rétinopathie diabétique sévère ne sont pas éligibles en raison du potentiel de toxicité accrue de l'HCQ
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison de l'utilisation d'agents ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu.
• Le participant doit être capable d'avaler et d'absorber des pilules