Namodenoson dans le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH)

Critère d'intégration:

1. Au moins 18 ans.
2. AST au dépistage de ≥ 20 UI/L.
3. FibroScan LSM ≥8,5 kPa
4. Diagnostic de NASH par biopsie au dépistage montrant NAS ≥4 par lecture centrale, avec un score d'au moins 1 point dans chacune des 3 catégories histologiques de stéatose, inflammation et ballonnement hépatocellulaire (Kleiner 2005). Si le sujet a subi une biopsie hépatique admissible dans les 6 mois précédant la consultation de référence et que les lames sont disponibles pour une lecture centrale avant la randomisation, cette biopsie peut être annulée.
5. Fibrose hépatique concomitante prouvée par biopsie de stade 1 à 3 selon les critères NASH CRN par lecture centrale (Kleiner 2005).

6. Au moins 2 des critères suivants pour le syndrome métabolique :

   • Obésité, tour de taille défini > 88 cm pour les femmes ou > 102 cm pour les hommes
   • Hypertriglycéridémie, définie comme > 150 mg/dL (> 1,7 mmol/L) ou sous traitement médicamenteux pour l'hypertriglycéridémie
   • Réduction du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL), défini comme
   • Antécédents d'hypertension, actuellement contrôlés selon le jugement de l'investigateur
   • Glycémie à jeun élevée, définie comme ≥100 mg/dL (≥5,6 mmol/L).

7. Fonction métabolique et synthétique hépatique acceptable, comme indiqué lors du dépistage par :

   • Albumine sérique ≥ 3,5 g/dL
   • Rapport normalisé international ≤1,3
   • Bilirubine totale sérique ≤ 2,0 mg/dL (sauf si le sujet a connu le syndrome de Gilbert).

8. Les valeurs de laboratoire suivantes doivent être documentées lors du dépistage :

   • Nombre absolu de neutrophiles au moins 1,0 x 109/L
   • Numération plaquettaire au moins 150 x 109/L
   • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥50 mL/min/1,73 m2
9. Les sujets féminins peuvent être inscrits s'ils ne sont pas en âge de procréer, stériles en permanence ou ménopausés, définis comme sans règles depuis au moins 1 an sans cause médicale alternative et des niveaux de FSH dans la plage post-ménopausique.
10. Les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant le traitement et jusqu'à au moins 90 jours après la fin de l'administration du médicament à l'étude. Les sujets masculins ayant des partenaires fertiles ou enceintes doivent accepter d'utiliser des préservatifs tout au long de l'essai et pendant 3 mois après.
11. Les patients prenant des suppléments à base de plantes, des médicaments homéopathiques ou d'autres traitements alternatifs doivent suivre un régime stable pendant au moins 3 mois avant la randomisation.
12. Comprendre et fournir un consentement éclairé écrit pour participer.
13. Disposé à subir 2 biopsies du foie.
14. Disposé à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux évaluations de laboratoire et à d'autres procédures liées à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Ascite, encéphalopathie hépatique ou autre signe clinique de cirrhose.
2. Autre maladie hépatique aiguë ou chronique active, telle que l'hépatite auto-immune, l'hépatite B, l'hépatite C, une maladie alcoolique du foie ou un carcinome hépatocellulaire.
3. Séropositivité pour les marqueurs de l'hépatite virale ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.
4. Perte de poids > 5 % dans les 3 mois précédant la consultation de référence.
5. Antécédents de chirurgie bariatrique dans les 5 ans suivant le dépistage.
6. Diabète sucré autre que de type II.
7. Hémoglobine A1c > 9,0 % (sujets diabétiques).
8. Toute contre-indication à la biopsie hépatique percutanée.
9. Consommation quotidienne d'alcool > 20 g (2 unités)/jour pour les femmes et 30 g (3 unités)/jour pour les hommes (en moyenne), selon le questionnaire du test d'identification des troubles de la consommation d'alcool (AUDIT).
10. Traitement avec des doses thérapeutiques de vitamine E (≥800-1000 UI par jour), ou l'un des médicaments antidiabétiques suivants : agonistes des récepteurs du GLP-1 (tels que Januvia [sitagliptine], Byetta [incrétine], etc.), pioglitazone, ou les inhibiteurs de SGLT2 (médicaments "gliflozine"); sauf si la dose et le schéma thérapeutique sont stables depuis au moins 3 mois.
11. Polyarthrite rhumatoïde active traitée avec une petite molécule (y compris le méthotrexate) ou un agent antirhumatismal modificateur de la maladie biologique simultanément ou dans un délai d'un an.
12. Utilisation de tout médicament immunosuppresseur, d'un traitement par anticorps monoclonaux anti-inflammatoires ou de corticostéroïdes systémiques chroniques > 10 mg d'équivalent prednisone simultanément ou dans un délai d'un an.
13. Plus de 7 jours de traitement avec de l'acide valproïque, du tamoxifène, de l'amiodarone ou des agents anticholinergiques dans les 3 mois.
14. Maladie thyroïdienne incontrôlée ou cliniquement instable.
15. Hypertension artérielle non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive (Classification 3 ou 4 de la New York Heart Association), ou autre maladie cardiaque qui est, selon le jugement de l'investigateur, cliniquement instable.
16. Angine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, pontage aortocoronarien/périphérique, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire dans les 3 mois.
17. Intervalle QTcF sur l'ECG de la visite de dépistage ou une moyenne des ECG de la visite de référence en trois exemplaires > 450 millisecondes (msec) pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes.
18. Affection qui augmente le risque proarythmique, y compris l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie ou le syndrome du QT long congénital.
19. Utilisation continue ou prévue d'un médicament concomitant qui figure sur la liste CredibleMedsTM des médicaments connus pour causer des torsades des pointes.
20. Maladie gastro-intestinale active qui pourrait interférer avec l'absorption des médicaments oraux.
21. Toute condition médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire qui rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.