Namodenoson en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH)

Criterios de inclusión:

1. Al menos 18 años de edad.
2. AST en la selección de ≥20 UI/L.
3. FibroScan LSM ≥8,5 kPa
4. Diagnóstico de NASH por biopsia en la selección que muestra NAS ≥4 por lectura central, con una puntuación de al menos 1 punto en cada una de las tres categorías histológicas de esteatosis, inflamación y balonización hepatocelular (Kleiner 2005). Si el sujeto ha tenido una biopsia de hígado calificada dentro de los 6 meses anteriores a la línea de base y los portaobjetos están disponibles para lectura central antes de la aleatorización, se puede renunciar a esta biopsia.
5. Fibrosis hepática en estadio 1-3 comprobada por biopsia concomitante según los criterios NASH CRN mediante lectura central (Kleiner 2005).

6. Al menos 2 de los siguientes criterios para el síndrome metabólico:

   • Obesidad, circunferencia de cintura definida > 88 cm para mujeres o > 102 cm para hombres
   • Hipertrigliceridemia, definida como >150 mg/dl (>1,7 mmol/l) o en tratamiento farmacológico para la hipertrigliceridemia
   • Reducción del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), definido como
   • Antecedentes de hipertensión, actualmente controlados a juicio del Investigador
   • Glucosa en ayunas elevada, definida como ≥100 mg/dL (≥5,6 mmol/L).

7. Función metabólica y sintética hepática aceptable, según lo indicado en la selección por:

   • Albúmina sérica ≥3,5 g/dL
   • Razón internacional normalizada ≤1.3
   • Bilirrubina sérica total ≤2,0 mg/dl (a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert conocido).

8. Los siguientes valores de laboratorio deben documentarse en la selección:

   • Recuento absoluto de neutrófilos al menos 1,0 x 109/L
   • Recuento de plaquetas al menos 150 x 109/L
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥50 ml/min/1,73 m2
9. Las mujeres pueden inscribirse si no están en edad fértil, son permanentemente estériles o son posmenopáusicas, definidas como sin menstruación durante al menos 1 año sin una causa médica alternativa y niveles de FSH en el rango posmenopáusico.
10. Los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y hasta al menos 90 días después del final de la dosificación del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos con parejas fértiles o embarazadas deben aceptar usar condones durante el transcurso del ensayo y durante los 3 meses posteriores.
11. Los pacientes que toman suplementos de hierbas, medicamentos homeopáticos u otros tratamientos alternativos deben tener un régimen estable durante al menos 3 meses antes de la aleatorización.
12. Comprender y dar su consentimiento informado por escrito para participar.
13. Dispuesto a someterse a 2 biopsias de hígado.
14. Dispuesto a cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las evaluaciones de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Ascitis, encefalopatía hepática u otra evidencia clínica de cirrosis.
2. Otra enfermedad hepática aguda o crónica activa, como hepatitis autoinmune, hepatitis B, hepatitis C, enfermedad hepática alcohólica o carcinoma hepatocelular.
3. Seropositividad para marcadores de hepatitis viral o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
4. Pérdida de peso >5 % en los 3 meses anteriores al inicio.
5. Antecedentes de cirugía bariátrica dentro de los 5 años anteriores a la selección.
6. Diabetes mellitus distinta del tipo II.
7. Hemoglobina A1c >9,0% (sujetos con diabetes).
8. Cualquier contraindicación para la biopsia hepática percutánea.
9. Ingesta diaria de alcohol >20 g (2 unidades)/día para mujeres y 30 g (3 unidades)/día para hombres (en promedio), según cuestionario de prueba de identificación de trastornos por uso de alcohol (AUDIT).
10. Tratamiento con dosis terapéuticas de vitamina E (≥800-1000 UI diarias), o cualquiera de los siguientes medicamentos antidiabéticos: agonistas del receptor GLP-1 (como Januvia [sitagliptina], Byetta [incretina], etc.), pioglitazona, o inhibidores de SGLT2 (fármacos de "gliflozina"); a menos que la dosis y el régimen hayan sido estables durante al menos 3 meses.
11. Artritis reumatoide activa tratada con un agente antirreumático modificador de la enfermedad de molécula pequeña (incluido el metotrexato) o biológico al mismo tiempo o en el plazo de 1 año.
12. Uso de cualquier medicamento inmunosupresor, tratamiento con anticuerpos monoclonales antiinflamatorios o corticosteroides sistémicos crónicos >10 mg de prednisona equivalente simultáneamente o dentro de 1 año.
13. Más de 7 días de tratamiento con ácido valproico, tamoxifeno, amiodarona o agentes anticolinérgicos en 3 meses.
14. Enfermedad tiroidea no controlada o clínicamente inestable.
15. Hipertensión arterial no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación 3 o 4 de la New York Heart Association), u otra enfermedad cardíaca que, a juicio del investigador, sea clínicamente inestable.
16. Angina, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar dentro de los 3 meses.
17. Intervalo QTcF en el ECG de la visita de selección o un promedio de ECG de la visita inicial por triplicado > 450 milisegundos (mseg) para hombres o > 470 mseg para mujeres.
18. Una afección que aumenta el riesgo proarrítmico, incluida la hipopotasemia, la hipomagnesemia o el síndrome de QT largo congénito.
19. Uso continuo o planificado de un medicamento concomitante que se encuentra en la lista de medicamentos de CredibleMedsTM que se sabe que causan Torsades des Pointes.
20. Enfermedad gastrointestinal activa que podría interferir con la absorción de la medicación oral.
21. Cualquier afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.