Avelumab plus Axitinib intermittent chez des patients naïfs de traitement atteints d'un carcinome rénal métastatique (TIDE-A)

Critère d'intégration:

Chaque patient doit répondre aux critères suivants pour être inclus dans cette étude.

1. RCC avancé histologiquement ou cytologiquement confirmé avec un sous-type à cellules claires prédominant avec une tumeur primaire réséquée.
2. Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
3. Au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
4. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1.

5. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 10 jours précédant le début du traitement :

   I. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L). II. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L). III. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L). IV. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 × limite supérieure de la normale.

   V. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale. Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L).

   VI. Créatinine sérique ≤ 2,0 × limite supérieure de la clairance de la créatinine normale ou calculée ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) à l'aide du Cockroft-Gault.

6. Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.
7. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (p. dose du traitement à l'étude.
8. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer.

Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons. Il doit être conseillé à une femme qui allaite de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose d'avélumab.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Traitement antérieur par thérapie systémique pour RCC avancé
2. Traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur
3. Maladie volumineuse ou symptomatique ou métastases hépatiques.
4. Traitement antérieur avec tout agent ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle
5. Trouble convulsif actif ou signes de métastases cérébrales, de compression de la moelle épinière ou de méningite carcinomateuse
6. Diagnostic de toute tumeur maligne non RCC survenant dans les 2 ans précédant la date de début du traitement, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus ou d'un cancer de la prostate de bas grade ( ≤pT2,N0 ; Gleason 6) sans plan d'intervention thérapeutique.
7. Radiothérapie des métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines précédant le début du traitement. Traitement systémique par radionucléides dans les 6 semaines précédant le début du traitement. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
8. Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 3 mois avant le début du traitement. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticoïde au moment du début du traitement.
9. Anticoagulation concomitante à doses thérapeutiques avec des anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, thrombine directe et inhibiteurs du facteur Xa).
10. Au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, angor non contrôlé, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
11. Traitement chronique par corticoïdes ou autres agents immunosuppresseurs (à l'exception des corticoïdes inhalés ou topiques ou des corticoïdes d'une posologie quotidienne équivalente ≤ 10 mg de prednisone s'ils sont administrés pour des affections autres que le cancer des cellules rénales). Les sujets présentant des métastases cérébrales nécessitant un corticostéroïde systémique ne sont pas éligibles.

12. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    I. Affections cardiovasculaires :

    1. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    2. Hypertension non contrôlée définie comme une TA soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    3. Accident vasculaire cérébral (y compris AIT), infarctus du myocarde ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (p. ex., embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant le début du traitement.

    II. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    1. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique.
    2. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement.

    III. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 3 mois précédant le début du traitement.

    IV. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue d'une maladie endobronchique.

    V. Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires.

    VI. Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

    1. Infection active nécessitant un traitement systémique, infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou infection chronique par l'hépatite B ou C (infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage [ positif à l'antigène de surface du VHB ou à l'ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif]).
    2. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    3. Syndrome de malabsorption.
    4. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    5. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
    6. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale.
    7. Antécédents de transplantation d'organe solide, y compris la transplantation allogénique de cellules souches.
    8. Au cours des 6 derniers mois : embolie pulmonaire.
13. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 3 mois précédant le début du traitement. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant le début du traitement et lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant le début du traitement. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
14. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 msec dans le mois précédant le début du traitement (voir la section 5.5.4 pour la formule de Fridericia). Trois ECG doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.
15. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avélumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
16. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
17. Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
18. A des antécédents de toxicomanie ou de conditions médicales, psychologiques ou sociales susceptibles d'interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
19. A une maladie ou des conditions médicales qui sont instables ou qui pourraient compromettre la sécurité du patient et sa conformité à l'étude.
20. Femelles gestantes ou allaitantes.
21. Incapacité à avaler des comprimés ou des gélules.
22. Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE Grade ≥ 3).