Avelumab Plus Intermitterende Axitinib hos tidligere ubehandlede patienter med metastatisk nyrecellekarcinom (TIDE-A)

Inklusionskriterier:

Hver patient skal opfylde følgende kriterier for at blive optaget i denne undersøgelse.

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden RCC med overvejende klar-celle subtype med primær tumor resekeret.
2. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen ≥ 18 år
3. Mindst én målbar læsion som defineret af Respons Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
4. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus 0 eller 1.

5. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 10 dage før behandlingsstart:

   I. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L). II. Blodplader ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L). III. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L). IV. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × øvre normalgrænse.

   V. Total bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse. For personer med Gilberts sygdom ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L).

   VI. Serumkreatinin ≤ 2,0 × øvre grænse for normal eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek.) ved brug af Cockroft-Gault.

6. I stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument.
7. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af studiebehandling.
8. Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.

Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de seneste 12 måneder, med undtagelse af dem, der har fået foretaget en tidligere hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager. En ammende kvinde bør rådes til ikke at amme under behandlingen og i mindst en måned efter den sidste dosis avelumab.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Forudgående behandling med systemisk terapi for fremskreden RCC
2. Tidligere adjuverende eller neoadjuverende terapi
3. Voluminøs eller symptomatisk sygdom eller levermetastaser.
4. Forudgående behandling med ethvert middel, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje
5. Aktiv anfaldsforstyrrelse eller tegn på hjernemetastaser, rygmarvskompression eller karcinomatøs meningitis
6. Diagnose af enhver non-RCC malignitet, der forekommer inden for 2 år før datoen for behandlingsstart, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller carcinom in situ i brystet eller i livmoderhalsen eller lavgradig prostatacancer ( ≤pT2,N0; Gleason 6) uden planer om behandlingsintervention.
7. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden ekstern strålebehandling inden for 4 uger før behandlingsstart. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før behandlingsstart. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
8. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre den er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabil i mindst 3 måneder før behandlingsstart. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for behandlingens start.
9. Samtidig antikoagulering i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere).
10. I de seneste 6 måneder: myokardieinfarkt, ukontrolleret angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.
11. Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler (med undtagelse af inhalerede eller topiske kortikosteroider eller kortikosteroider med en daglig dosisækvivalent ≤ 10 mg prednison, hvis det gives til andre lidelser end nyrecellekræft). Personer med hjernemetastaser, der kræver systemisk kortikosteroid, er ikke kvalificerede.

12. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    I. Kardiovaskulære lidelser:

    1. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    2. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
    3. Slagtilfælde (inklusive TIA), myokardieinfarkt eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. lungeemboli) inden for 6 måneder før behandlingsstart.

    II. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    1. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtel- eller galdevejen eller obstruktion af maveudløb.
    2. Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal byld inden for 6 måneder før behandlingsstart. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes inden behandlingens start.

    III. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden anamnese med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 3 måneder før behandlingsstart.

    IV. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endobronchial sygdom.

    V. Læsioner, der invaderer større pulmonale blodkar.

    VI. Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

    1. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom, eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion (hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion ved screening [ positivt HBV-overfladeantigen eller HCV-RNA, hvis anti-HCV-antistofscreening er positiv]).
    2. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
    3. Malabsorptionssyndrom.
    4. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
    5. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
    6. Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse.
    7. Historie om solid organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
    8. I de seneste 6 måneder: lungeemboli.
13. Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 3 måneder før behandlingsstart. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før behandlingsstart og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før behandlingsstart. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
14. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 msek inden for 1 måned før behandlingsstart (se afsnit 5.5.4 for Fridericia-formlen). Der skal udføres tre EKG'er. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 500 msek, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.
15. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
16. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
17. Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
18. Har en historie med stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
19. Har sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe patientens sikkerhed og hans eller hendes overholdelse af undersøgelsen i fare.
20. Drægtige eller ammende hunner.
21. Manglende evne til at sluge tabletter eller kapsler.
22. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE Grade ≥ 3).