Avelumab plus intermittierendes Axitinib bei zuvor unbehandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (TIDE-A)

Einschlusskriterien:

Jeder Patient muss die folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden.

1. Histologisch oder zytologisch gesichertes fortgeschrittenes RCC mit überwiegend klarzelligem Subtyp mit Resektion des Primärtumors.
2. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß Definition in Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0 oder 1.

5. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung:

   I. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L). II. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/l). III. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l). IV. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 × Obergrenze des Normalwerts.

   V. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze. Für Patienten mit Morbus Gilbert ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 µmol/l).

   VI. Serum-Kreatinin ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) gemäß Cockroft-Gault.

6. In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben.
7. Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während des Verlaufs der Studie und für mindestens 30 Tage nach dem letzten zu verwenden Dosis der Studienbehandlung.
8. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.

Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist. Einer stillenden Frau sollte geraten werden, während der Behandlung und mindestens einen Monat nach der letzten Avelumab-Dosis nicht zu stillen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Vorbehandlung mit systemischer Therapie bei fortgeschrittenem RCC
2. Vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie
3. Massive oder symptomatische Erkrankung oder Lebermetastasen.
4. Vorherige Behandlung mit einem Wirkstoff, der speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt
5. Aktive Anfallsleiden oder Anzeichen von Hirnmetastasen, Kompression des Rückenmarks oder karzinomatöse Meningitis
6. Diagnose einer bösartigen Nicht-RCC-Erkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Behandlung aufgetreten ist, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses oder niedriggradigem Prostatakrebs ( ≤pT2,N0; Gleason 6) ohne Pläne für Behandlungsinterventionen.
7. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor Behandlungsbeginn. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
8. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 3 Monate vor Beginn der Behandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
9. Gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren).
10. In den letzten 6 Monaten: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke.
11. Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von inhalativen oder topischen Kortikosteroiden oder Kortikosteroiden mit einer Tagesdosis von ≤ 10 mg Prednison, wenn sie für andere Erkrankungen als Nierenzellkrebs verabreicht werden). Patienten mit Hirnmetastasen, die ein systemisches Kortikosteroid benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt.

12. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    I. Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    1. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    2. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
    3. Schlaganfall (einschließlich TIA), Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis oder thromboembolisches Ereignis (z. B. Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung.

    II. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    1. Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs.
    2. Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung bestätigt werden.

    III. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung.

    IV. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endobronchialen Erkrankung.

    V. Läsionen, die in große Lungenblutgefäße eindringen.

    VI. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

    1. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) zusammenhängenden Erkrankung oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion (Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening [ positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA bei positivem Anti-HCV-Antikörper-Suchtest]).
    2. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    3. Malabsorptionssyndrom.
    4. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    5. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
    6. Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
    7. Geschichte der Transplantation solider Organe, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
    8. In den letzten 6 Monaten: Lungenembolie.
13. Größere chirurgische Eingriffe (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung. Die vollständige Wundheilung nach größeren chirurgischen Eingriffen muss 1 Monat vor Behandlungsbeginn und nach kleineren chirurgischen Eingriffen (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor Behandlungsbeginn erfolgt sein. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
14. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 1 Monat vor Behandlungsbeginn (siehe Abschnitt 5.5.4 zur Fridericia-Formel). Es müssen drei EKGs durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
15. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
16. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
17. Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
18. Hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder medizinischen, psychologischen oder sozialen Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
19. Hat Krankheit oder medizinische Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit des Patienten und seine Compliance in der Studie gefährden könnten.
20. Schwangere oder stillende Frauen.
21. Unfähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
22. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE-Grad ≥ 3).