Avelumab Plus intermittent axitinib hos tidigare obehandlade patienter med metastaserande njurcellscancer (TIDE-A)

Inklusionskriterier:

Varje patient måste uppfylla följande kriterier för att bli registrerad i denna studie.

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad RCC med övervägande klarcellssubtyp med primär tumör resekerad.
2. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥ 18 år
3. Minst en mätbar lesion enligt definitionen av Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
4. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus 0 eller 1.

5. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 10 dagar före behandlingsstart:

   I. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L). II. Blodplättar ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L). III. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L). IV. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 × övre normalgräns.

   V. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen. För personer med Gilberts sjukdom ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L).

   VI. Serumkreatinin ≤ 2,0 × övre gräns för normal eller beräknad kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) med Cockroft-Gault.

6. Kan förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke.
7. Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i minst 30 dagar efter den sista dos av studiebehandling.
8. Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor.

Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare har genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker. En ammande kvinna bör rådas att inte amma under behandlingen och under minst en månad efter den sista dosen avelumab.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från studien:

1. Tidigare behandling med systemisk terapi för avancerad RCC
2. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant terapi
3. Skrymmande eller symtomatisk sjukdom eller levermetastaser.
4. Tidigare behandling med något medel som är specifikt inriktat på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar
5. Aktiv anfallsstörning eller tecken på hjärnmetastaser, ryggmärgskompression eller karcinomatös meningit
6. Diagnos av alla icke-RCC-maligniteter som inträffar inom 2 år före behandlingsstartdatum förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, eller cancer in situ i bröstet eller i livmoderhalsen eller låggradig prostatacancer ( ≤pT2,N0; Gleason 6) utan planer på behandlingsintervention.
7. Strålbehandling för skelettmetastaser inom 2 veckor, eventuell annan extern strålbehandling inom 4 veckor före behandlingsstart. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före behandlingsstart. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
8. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 3 månader innan behandlingsstart. Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för behandlingens början.
9. Samtidig antikoagulering i terapeutiska doser med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkt trombin och faktor Xa-hämmare).
10. Under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, okontrollerad angina, kranskärls/perifer artär bypasstransplantation, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack.
11. Kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel (med undantag för inhalerade eller topikala kortikosteroider eller kortikosteroider med en daglig dos ekvivalent ≤ 10 mg prednison om det ges för andra sjukdomar än njurcellscancer). Patienter med hjärnmetastaser som kräver systemisk kortikosteroid är inte berättigade.

12. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

    I. Kardiovaskulära störningar:

    1. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    2. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
    3. Stroke (inklusive TIA), hjärtinfarkt eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. lungemboli) inom 6 månader före behandlingsstart.

    II. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    1. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av pankreas- eller gallgången, eller obstruktion av magutloppet.
    2. Bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före behandlingsstart. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandlingen påbörjas.

    III. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 3 månader före behandlingsstart.

    IV. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endobronkial sjukdom.

    V. Lesioner som invaderar stora lungblodkärl.

    VI. Andra kliniskt signifikanta störningar som:

    1. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom, eller kronisk hepatit B- eller C-infektion (Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening [ positivt HBV-ytantigen eller HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreening testar positivt]).
    2. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
    3. Malabsorptionssyndrom.
    4. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
    5. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
    6. Krav på hemodialys eller peritonealdialys.
    7. Historik av solida organtransplantationer inklusive allogen stamcellstransplantation.
    8. Under de senaste 6 månaderna: lungemboli.
13. Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 3 månader före behandlingsstart. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad innan behandlingsstart och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar innan behandlingsstart. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
14. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 msek inom 1 månad före behandlingsstart (se avsnitt 5.5.4 för Fridericia-formeln). Tre EKG måste utföras. Om medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤ 500 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.
15. Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under försök är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner.
16. Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
17. Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
18. Har en historia av drogmissbruk eller medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärderingen av studieresultaten.
19. Har sjukdom eller medicinska tillstånd som är instabila eller kan äventyra patientens säkerhet och hans eller hennes följsamhet i studien.
20. Dräktiga eller ammande honor.
21. Oförmåga att svälja tabletter eller kapslar.
22. Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE Grade ≥ 3).