Milademetan dans les tumeurs solides avancées/métastatiques

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé d'un cancer qui est une tumeur solide localement avancée ou métastatique
• Lésion(s) tumorale(s) mesurable(s) selon RECIST v1.1
• A reçu tous les traitements standard appropriés pour leur type de tumeur et le stade de la maladie ou, de l'avis de l'investigateur, il est peu probable qu'ils tolèrent ou tirent des avantages cliniquement significatifs d'un traitement standard approprié
• Résolution de tout effet toxique cliniquement pertinent d'une chimiothérapie, chirurgie, radiothérapie ou hormonothérapie antérieure
• Présence d'amplification des gènes WT TP53 et MDM2 par test tumoral, définie comme ≥ 8 copies par le laboratoire de diagnostic central ou ≥ 8 copies ou quadruple par les modalités de test locales

• Présélection pour TP53 et MDM2 dans un laboratoire central :

  • Amplification MDM2 : CN inconnue et où la CN ne peut pas être dérivée pour la documentation par interprétation des résultats rapportés
  • Amplification MDM2 : CN 6 à ​​7,9
  • Amplification MDM2 : augmentation de 3 à 3,9 fois
  • Amplification de MDM2 avec CN ≥ 8 et avec mutation équivoque de TP53 après discussion avec le moniteur médical du promoteur
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1

• Fonction adéquate de la moelle osseuse :

  • Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L

• Fonction rénale adéquate

  • Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, calculée à l'aide de l'équation modifiée de Cockcroft-Gault

• Fonction hépatique adéquate

  • Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ; ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, ou ≤ 3 x LSN dans le cadre de la maladie de Gilbert

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable avec un inhibiteur double minute 2 (MDM2) de souris
• Liposarcome ou sarcome intimal bien différencié/dédifférencié
• Tumeurs malignes primitives ayant nécessité un traitement antinéoplasique systémique au cours des 2 années précédentes, à l'exception des cancers localisés apparemment guéris
• Tumeur cérébrale primaire (par exemple, gliome)
• Métastases cérébrales non traitées
• Affections gastro-intestinales pouvant affecter l'absorption du milademétan, de l'avis de l'investigateur
• Infection connue par le VIH ou infection active par le virus de l'hépatite B ou C
• Chirurgie majeure ≤ 3 semaines de la première dose de milademétan
• Radiothérapie à visée curative ≤ 4 semaines ou radiothérapie palliative

• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante

  1. QTcF au repos, où l'intervalle QTcF moyen est > 480 millisecondes
  2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois
  3. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois
  4. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association
  5. Hypertension non contrôlée