Миладеметан при запущенных/метастатических солидных опухолях

Критерии включения:

• Гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз рака, который представляет собой местно-распространенную или метастатическую солидную опухоль.
• Поддающиеся измерению опухолевые поражения в соответствии с RECIST v1.1
• Получали всю стандартную терапию, соответствующую их типу опухоли и стадии заболевания, или, по мнению исследователя, вряд ли будут переносить или получать клинически значимую пользу от соответствующей стандартной терапии.
• Разрешение любых клинически значимых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой терапии или гормональной терапии
• Наличие амплификации гена WT TP53 и MDM2 при тестировании опухоли, определяемое как ≥ 8 копий центральной диагностической лабораторией или ≥ 8 копий или 4-кратное увеличение при местных методах тестирования

• Предварительный скрининг на TP53 и MDM2 в центральной лаборатории:

  • Амплификация MDM2: CN неизвестен и где CN не может быть получен для документации путем интерпретации опубликованных результатов.
  • Усиление MDM2: CN от 6 до 7,9
  • Усиление MDM2: увеличение в 3-3,9 раза
  • Амплификация MDM2 с CN ≥ 8 и с сомнительной мутацией TP53 после обсуждения с медицинским монитором спонсора
• Статус производительности ECOG 0 или 1

• Адекватная функция костного мозга:

  • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10^9/л

• Адекватная функция почек

  • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта-Голта.

• Адекватная функция печени

  • Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастазов в печень; ≤ 5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН или ≤ 3 × ВГН при болезни Жильбера

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибитором мышиной двойной минуты 2 (MDM2)
• Высокодифференцированная/дедифференцированная липосаркома или саркома интимы
• Первичные злокачественные новообразования, которые требовали системного противоопухолевого лечения в течение предыдущих 2 лет, за исключением локализованного рака, который, по-видимому, был излечен.
• Первичная опухоль головного мозга (например, глиома)
• Нелеченные метастазы в головной мозг
• Состояния желудочно-кишечного тракта, которые могли повлиять на всасывание миладеметана, по мнению исследователя.
• Известная ВИЧ-инфекция или активная инфекция гепатита В или С
• Обширное хирургическое вмешательство ≤ 3 недель после первой дозы миладеметана
• Лучевая терапия с лечебной целью ≤ 4 недель или паллиативная лучевая терапия

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание

  1. QTcF в покое, где средний интервал QTcF > 480 миллисекунд
  2. Инфаркт миокарда в течение 6 мес.
  3. Неконтролируемая стенокардия в течение 6 мес.
  4. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  5. Неконтролируемая гипертония