Milademetan nei tumori solidi avanzati/metastatici

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di un cancro che è un tumore solido localmente avanzato o metastatico
• Lesione/i tumorale/i misurabile/i secondo RECIST v1.1
• Ha ricevuto tutta la terapia standard appropriata per il tipo di tumore e lo stadio della malattia o, secondo l'opinione dello sperimentatore, è improbabile che tolleri o tragga beneficio clinicamente significativo da un'appropriata terapia standard di cura
• Risoluzione di qualsiasi effetto tossico clinicamente rilevante di precedente chemioterapia, chirurgia, radioterapia o terapia ormonale
• Presenza dell'amplificazione del gene WT TP53 e MDM2 mediante test del tumore, definita come ≥ 8 copie dal laboratorio diagnostico centrale o ≥ 8 copie o aumento di 4 volte dalle modalità di test locali

• Prescreening per TP53 e MDM2 presso un laboratorio centrale:

  • Amplificazione MDM2: CN sconosciuto e dove CN non può essere derivato per la documentazione mediante interpretazione dei risultati riportati
  • Amplificazione MDM2: CN da 6 a 7,9
  • Amplificazione MDM2: aumento di 3-3,9 volte
  • Amplificazione MDM2 con CN ≥ 8 e con mutazione TP53 equivoca previa discussione con il Medical Monitor dello Sponsor
• Performance status ECOG di 0 o 1

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L

• Adeguata funzionalità renale

  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, come calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata

• Adeguata funzionalità epatica

  • Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche; ≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN o ≤ 3 x ULN nel contesto della malattia di Gilbert

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore di topo double minute 2 (MDM2).
• Liposarcoma ben differenziato/dedifferenziato o sarcoma intimale
• Tumori maligni primari che hanno richiesto un trattamento antineoplastico sistemico nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localizzati apparentemente curati
• Tumore cerebrale primario (ad esempio, glioma)
• Metastasi cerebrali non trattate
• Condizioni gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di milademetan, a parere dello sperimentatore
• Infezione da HIV nota o infezione attiva da epatite B o C
• Chirurgia maggiore ≤ 3 settimane dalla prima dose di milademetan
• Radioterapia con intento curativo ≤ 4 settimane o radioterapia palliativa

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative

  1. QTcF a riposo, dove l'intervallo QTcF medio è > 480 millisecondi
  2. Infarto del miocardio entro 6 mesi
  3. Angina pectoris incontrollata entro 6 mesi
  4. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association
  5. Ipertensione incontrollata