Milademetan en tumores sólidos avanzados/metastásicos

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica y/o citológicamente de un cáncer que es un tumor sólido metastásico o localmente avanzado
• Lesión(es) tumoral(es) medible(s) de acuerdo con RECIST v1.1
• Recibieron toda la terapia estándar apropiada para su tipo de tumor y estadio de la enfermedad o, en opinión del investigador, es poco probable que toleren u obtengan un beneficio clínicamente significativo de la terapia estándar de atención adecuada
• Resolución de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de quimioterapia, cirugía, radioterapia o terapia hormonal previas
• Presencia de amplificación del gen WT TP53 y MDM2 mediante pruebas tumorales, definida como ≥ 8 copias por el laboratorio de diagnóstico central o ≥ 8 copias o aumento de 4 veces por modalidades de prueba locales

• Preselección de TP53 y MDM2 en un Laboratorio Central:

  • Amplificación de MDM2: CN desconocido y donde CN no se puede derivar para la documentación mediante la interpretación de los resultados informados
  • Amplificación MDM2: CN 6 a 7.9
  • Amplificación de MDM2: aumento de 3 a 3,9 veces
  • Amplificación de MDM2 con CN ≥ 8 y con mutación equívoca de TP53 tras la discusión con el Monitor médico del patrocinador
• Estado funcional ECOG de 0 o 1

• Función adecuada de la médula ósea:

  • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L

• Función renal adecuada

  • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min, calculado mediante la ecuación modificada de Cockcroft-Gault

• Función hepática adecuada

  • Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas; ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN, o ≤ 3 x ULN en el contexto de la enfermedad de Gilbert

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de ratón doble minuto 2 (MDM2)
• Liposarcoma bien diferenciado/desdiferenciado o sarcoma de la íntima
• Neoplasias malignas primarias que requirieron tratamiento antineoplásico sistémico en los 2 años anteriores, excepto los cánceres localizados que aparentemente se curaron
• Tumor cerebral primario (p. ej., glioma)
• Metástasis cerebrales no tratadas
• Afecciones gastrointestinales que podrían afectar la absorción de milademetan, a juicio del Investigador
• Infección conocida por VIH o infección activa por hepatitis B o C
• Cirugía mayor ≤ 3 semanas de la primera dosis de milademetan
• Radioterapia con intención curativa ≤ 4 semanas o radioterapia paliativa

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa

  1. QTcF en reposo, donde el intervalo QTcF medio es > 480 milisegundos
  2. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses
  3. Angina de pecho no controlada dentro de los 6 meses
  4. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association
  5. Hipertensión no controlada