Lurbinectédine avec ou sans irinotécan dans le traitement des patients atteints d'un sarcome d'Ewing métastatique en rechute ou à haut risque

Critère d'intégration:

• Phase I : Les patients de tout âge >= 16 ans atteints d'un sarcome d'Ewing documenté avec une maladie accessible pour des biopsies répétées par aspiration à l'aiguille fine qui ont rechuté après ou sont considérés comme à haut risque (peu susceptibles d'être guéris par un traitement standard) sont éligibles pour les investigations pharmacologiques initiales . Les patients précédemment non traités ne seront traités qu'avec une seule dose de lurbinectédine comme dans un protocole de "fenêtre"
• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de sarcome d'Ewing, maladie évaluable mesurable, et avoir rechuté après une chimiothérapie standard ou avoir une maladie métastatique à haut risque peu susceptible d'être guérie avec un traitement standard (comme des métastases osseuses multiples). un. Phase I : Les patients doivent avoir un sarcome d'Ewing documenté avec une maladie accessible pour des biopsies répétées par aspiration à l'aiguille fine. b. Phase II : Les patients doivent avoir rechuté après un traitement curatif ou palliatif initial. La maladie accessible pour des biopsies répétées n'est pas nécessaire
• Phase II : Les patients de tout âge >= 16 ans atteints d'un sarcome d'Ewing documenté qui ont rechuté après un traitement curatif ou palliatif initial sont éligibles. La maladie accessible pour des biopsies répétées n'est pas nécessaire
• Les patients peuvent avoir n'importe quel type de translocation, mais un nombre suffisant de patients EWS-FLI1 pour atteindre les objectifs 1, 3 et 4 est requis pour l'achèvement de l'étude
• Un traitement préalable par l'irinotécan est autorisé
• Espérance de vie estimée supérieure à 3 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Les patients doivent être >= 2 semaines après le traitement de toute chimiothérapie, autre thérapie expérimentale, agents biologiques, ciblés ou radiothérapie, et doivent avoir récupéré à =< toxicité de grade 1 ou valeur de référence précédente pour chaque toxicité
• Un fonctionnement anormal des organes est autorisé
• Numération absolue des neutrophiles >= 1500/mL
• Plaquettes > 100 000/mL, sauf si elles sont dues à une infiltration de la moelle osseuse par la tumeur
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (ou débit de filtration glomérulaire calculé [DFG] > 30 ml/min)
• Bilirubine =< 1,6 mg/dL (1,5 x LSN) ou bilirubine directe =< 0,3 mg/dL
• Aspartate transaminase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et/ou alanine transaminase (ALT)/transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Ratio international normalisé (INR) =< 2
• Albumine >= 3,0 g/dL

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) DOIVENT avoir un test de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) sérique ou urinaire négatif, sauf hystérectomie ou ménopause antérieure (définie comme 12 mois consécutifs sans activité menstruelle). Les patientes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant cette étude. Les patientes sexuellement actives doivent accepter d'utiliser une contraception avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent la combinaison de deux des éléments suivants :

  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou
  • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS);
  • Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal ;
  • Abstinence totale ou stérilisation masculine/féminine
• Au cours de la phase 1, les multiples aspirations à l'aiguille fine doivent être sûres et réalisables, et les patients doivent consentir à la réalisation de ces multiples aspirations à l'aiguille fine.
• Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure de dépistage

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Patients de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active nécessitant une hospitalisation
• Infection grave active (aiguë ou chronique) ou non maîtrisée, maladie hépatique comme la cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite chronique (c.-à-d. virus de l'hépatite B quantifiable [VHB]-acide désoxyribonucléique [ADN] et/ou antigène de surface positif du virus de l'hépatite B [Hbs/Ag], virus de l'hépatite C quantifiable [VHC]-acide ribonucléique [ARN])
• Diathèse active et hémorragique
• Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude
• Patients qui font actuellement partie ou ont participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans le mois précédant l'administration
• Traitement antérieur avec PM01183 ou trabectédine
• Fibrose pulmonaire symptomatique évidente ou pneumonie interstitielle, épanchement pleural ou cardiaque augmentant rapidement et/ou nécessitant un traitement local rapide dans les sept jours
• Hypersensibilité connue à l'irinotécan