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Validation de l'efficacité thérapeutique ciblant les variants d'épissage dans la mucoviscidose et les pathologies CFTR (ONB-CFTR)

6 novembre 2023 mis à jour par: University Hospital, Montpellier
La fibrose kystique, une maladie héréditaire autosomique récessive, résulte de mutations du gène CFTR. Pour les mutations introniques affectant les événements d'épissage, la thérapie par oligonucléotides a le potentiel de restaurer la production de la protéine CFTR pleine longueur. Des recherches scientifiques récentes ont démontré le potentiel de cette approche pour restaurer l'ARNm CFTR de pleine longueur dans des cellules des voies respiratoires humaines in vitro. L'étude vise à valider l'efficacité thérapeutique des bloqueurs d'oligonucléotides (ONB) qui ciblent les défauts d'épissage associés aux variants d'épissage dans les épithéliums obtenus de patients atteints de fibrose kystique et de troubles liés au CFTR.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude inclura des patients avec divers génotypes CFTR. L'évaluation de l'ONB (appelée ONB-CFTR) sera réalisée à l'aide d'un modèle d'interface air-liquide de l'épithélium des voies respiratoires, développé à partir de cellules nasales de patients, sans ou avec une combinaison de modulateurs CFTR existants, selon le génotype du patient.

Cette étude visera également à constituer une biobanque locale d'organoïdes rectaux de patients (uniquement de Montpellier, France) porteurs de variantes pathogènes rares du CFTR.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

20

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Montpellier, France, 34090
        • Recrutement
        • Montpellier University Hospital
        • Contact:
          • Anne Bergougnoux, phD, PharmD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

12 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Le sujet doit avoir donné son consentement libre et éclairé et signé le consentement
  • Le sujet doit être affilié ou bénéficiaire d'un régime d'assurance maladie Les femmes et les hommes sont inclus
  • Le patient a au moins 12 ans.
  • Le patient est atteint de mucoviscidose ou d'une pathologie CFTR et est donc porteur de deux mutations (dont au moins une mutation affectant l'épissage) du gène CFTR.
  • Les patients qui se portent volontaires pour le prélèvement d'une biopsie rectale (uniquement du CHU de Montpellier) doivent être âgés d'au moins 18 ans.

Critère d'exclusion:

  • Le sujet est dans une période d'exclusion déterminée par une étude antérieure.
  • Le sujet est sous protection judiciaire, sous tutelle ou sous curatelle
  • Le sujet n'accepte pas de signer le consentement
  • Il s'avère impossible de donner des informations informées au sujet
  • Le sujet ne lit pas couramment la langue française
  • Le sujet est une femme enceinte ou allaitante
  • Le sujet atteint de porphyrie, ou atteint d'insuffisance hépatique, ou souffre d'épilepsie, ou souffre de troubles de la conduction, ou souffre d'insuffisance cardiaque sévère, présente une contre-indication à l'utilisation d'un spray anesthésique local.

Critères spécifiques de non inclusion pour le prélèvement rectal :

  • le sujet a une thrombocytopénie
  • le sujet a un trouble de la coagulation
  • Le patient a une inflammation sévère du rectum.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Prélèvement de cellules nasales et/ou biopsie rectale

Selon le génotype du patient, des ONB-CFTR spécifiques (50 nM) seront incubés à la face apicale de l'épithélium in vitro, seuls et en combinaison avec des modulateurs CFTR. L'efficacité de l'ONB sera comparée à une condition avec incubation témoin d'oligonucléotides.

Les biopsies rectales de patients volontaires ont été stockées dans une biobanque d'organoïdes.
Procédure: Prélèvement de cellules nasales
Brossage de l'épithélium nasal dans le cornet intermédiaire à l'aide d'une curette spécifique suite à une anesthésie locale à la Xylocaïne 5% nébuliseur.
Procédure: Prélèvement de biopsie rectale
Procédure de biopsie au forceps (Servidoni et al., 2013) Uniquement pour les patients volontaires inclus dans le centre de Montpellier.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Restauration de l'ARNm CFTR correctement épissé (pleine longueur) à l'aide d'ONB-CFTR spécifique (conçu pour une variante d'épissage).
Délai: 21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
L'augmentation sera évaluée par rapport à l'effet de contrôle des oligonucléotides en utilisant une PCR fluorescente semi-quantitative.
21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
Restauration de la protéine CFTR mature à l'aide d'ONB-CFTR spécifique (conçu pour une variante d'épissage).
Délai: 21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
L'augmentation sera évaluée par rapport à l'effet de contrôle de l'oligonucléotide en utilisant le western blot
21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
Restauration de la fonction du canal CFTR à l'aide d'ONB-CFTR spécifique (conçu pour une variante d'épissage).
Délai: 21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
L'augmentation sera évaluée par rapport à l'effet de contrôle des oligonucléotides en utilisant des dosages électrophysiologiques (chambre de Ussing).
21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Restauration de l'ARNm CFTR correctement épissé (pleine longueur) et de la fonction mature de la protéine CFTR et du canal CFTR à l'aide d'un pool d'ONB-CFTR (un mélange d'ONB-CFTR spécifiques).
Délai: 21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
L'augmentation sera évaluée par rapport à l'effet de contrôle de l'oligonucléotide en utilisant une PCR fluorescente semi-quantitative, un Western blot et des tests électrophysiologiques (chambre de Ussing).
21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
Evaluation de la quantité d'ARNm CFTR avec épissage normal dans les conditions testées.
Délai: 21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
Ce paramètre sera quantifié par rapport à l'effet de contrôle des oligonucléotides en utilisant des tests PCR quantitatifs.
21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
Evaluation de la quantité de protéines CFTR matures dans les conditions testées.
Délai: 21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
Ce paramètre sera quantifié par rapport à l'effet de contrôle des oligonucléotides en utilisant des tests de transfert Western.
21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
Evaluation de l'activité du canal CFTR dans les conditions testées.
Délai: 21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
Ce paramètre sera quantifié par rapport à l'effet de contrôle des oligonucléotides en utilisant des dosages électrophysiologiques (chambre de Ussing).
21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
Augmentation de la fonction du canal CFTR à l'aide des modulateurs ONB-CFTR et CFTR (correcteurs et/ou potentiateurs) dans les conditions testées.
Délai: 21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)
L'augmentation sera évaluée par rapport à l'effet de contrôle des oligonucléotides en utilisant des dosages électrophysiologiques (chambre de Ussing).
21 jours après le changement air-liquide des épithéliums (c'est-à-dire la différenciation complète)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Hospital, Montpellier

Collaborateurs

Hôpital Cochin
Hôpital Necker-Enfants Malades
Foch Hospital, Suresnes, FRANCE

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

30 mars 2022

Achèvement primaire (Estimé)

30 septembre 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 septembre 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 septembre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 octobre 2021

Première publication (Réel)

29 octobre 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 novembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 novembre 2023

Dernière vérification

1 novembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • RECHMPL20_0423
  • 2020-A03529-30 (Autre identifiant: ANSM)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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