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Validación de la eficacia terapéutica dirigida a las variantes de empalme en patologías de fibrosis quística y CFTR (ONB-CFTR)

6 de noviembre de 2023 actualizado por: University Hospital, Montpellier
La fibrosis quística, una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, surge de mutaciones en el gen CFTR. Para las mutaciones intrónicas que afectan los eventos de empalme, la terapia con oligonucleótidos tiene el potencial de restaurar la producción de la proteína CFTR de longitud completa. Investigaciones científicas recientes han demostrado el potencial de este enfoque para restaurar el mRNA CFTR completo en células de las vías respiratorias humanas in vitro. El estudio tiene como objetivo validar la eficacia terapéutica de los bloqueadores de oligonucleótidos (ONB) que se dirigen a los defectos de empalme asociados a variantes de empalme en epitelios obtenidos de pacientes con fibrosis quística y trastornos relacionados con CFTR.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El estudio incluirá pacientes con varios genotipos CFTR. La evaluación de ONB (denominada ONB-CFTR) se realizará utilizando un modelo de interfaz aire-líquido del epitelio de las vías respiratorias, desarrollado a partir de células nasales de pacientes, sin o con una combinación de moduladores CFTR existentes, según el genotipo del paciente.

Este estudio también tendrá como objetivo construir un biobanco local de organoides rectales de pacientes (solo de Montpellier, Francia) que portan variantes raras que causan la enfermedad CFTR.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

20

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

  • Nombre: Magali Taulan-Cadars, PhD
  • Número de teléfono: +33 411759846
  • Correo electrónico: magali.taulan@inserm.fr

Ubicaciones de estudio

  • Francia
      • Montpellier, Francia, 34090
        • Reclutamiento
        • Montpellier University Hospital
        • Contacto:
          • Anne Bergougnoux, phD, PharmD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

12 años y mayores (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • El sujeto debe haber dado su consentimiento libre e informado y haber firmado el consentimiento
  • El sujeto debe estar afiliado o ser beneficiario de un plan de seguro de salud Se incluyen mujeres y hombres
  • El paciente tiene al menos 12 años.
  • El paciente tiene fibrosis quística o una patología CFTR y, por lo tanto, porta dos mutaciones (con al menos una mutación que afecta el empalme) en el gen CFTR.
  • Los pacientes que se ofrecen como voluntarios para la toma de biopsias rectales (solo del Hospital Universitario de Montpellier) deben tener al menos 18 años.

Criterio de exclusión:

  • El sujeto se encuentra en un período de exclusión determinado por un estudio previo.
  • El sujeto se encuentra bajo tutela judicial, bajo tutela o bajo curatela
  • El sujeto no acepta firmar consentimiento
  • Resulta imposible dar información informada al sujeto
  • El sujeto no lee el idioma francés con fluidez.
  • El sujeto es una mujer embarazada o lactante.
  • El sujeto tiene porfiria, o tiene insuficiencia hepática, o sufre de epilepsia, o sufre de trastornos de la conducción, o sufre de insuficiencia cardiaca grave, tiene una contraindicación para el uso de un spray anestésico local.

Criterios específicos de no inclusión para muestreo rectal:

  • el sujeto tiene trombocitopenia
  • el sujeto tiene un trastorno hemorrágico
  • El paciente tiene una inflamación severa del recto.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Ciencia básica
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Muestreo de células nasales y/o biopsia rectal

Según el genotipo del paciente, se incubará ONB-CFTR específico (50 nM) en la cara apical del epitelio in vitro, solo o en combinación con moduladores de CFTR. La eficacia de ONB se comparará con una condición con incubación de control de oligonucleótidos.

Las biopsias rectales de pacientes voluntarios se almacenaron como un biobanco de organoides.
Procedimiento: Muestreo de células nasales
Cepillado del epitelio nasal en cornete intermedio mediante cureta específica previa anestesia local con nebulizador Xylocaine 5%.
Procedimiento: Muestreo de biopsia rectal
Procedimiento de biopsia con fórceps (Servidoni et al., 2013) Solo para pacientes voluntarios incluidos en el centro de Montpellier.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Restauración del ARNm de CFTR empalmado correctamente (longitud completa) utilizando ONB-CFTR específico (diseñado para una variante de empalme).
Periodo de tiempo: 21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
El aumento se evaluará en comparación con el efecto de control de oligonucleótidos mediante PCR fluorescente semicuantitativa.
21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
Restauración de la proteína CFTR madura utilizando ONB-CFTR específico (diseñado para una variante de empalme).
Periodo de tiempo: 21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
El aumento se evaluará en comparación con el efecto de control de oligonucleótidos mediante el uso de Western blot
21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
Restauración de la función del canal CFTR usando ONB-CFTR específico (diseñado para una variante de empalme).
Periodo de tiempo: 21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
El aumento se evaluará en comparación con el efecto de control de oligonucleótidos mediante el uso de ensayos electrofisiológicos (cámara de Ussing).
21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Restauración del ARNm de CFTR empalmado correctamente (longitud completa) y la proteína CFTR madura y la función del canal CFTR usando un grupo de ONB-CFTR (una mezcla de ONB-CFTR específicos).
Periodo de tiempo: 21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
El aumento se evaluará en comparación con el efecto de control de oligonucleótidos mediante PCR fluorescente semicuantitativa, Western blot y ensayos electrofisiológicos (cámara de Ussing).
21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
Evaluación de la cantidad de ARNm de CFTR con empalme normal en las condiciones probadas.
Periodo de tiempo: 21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
Ese parámetro se cuantificará en comparación con el efecto de control de oligonucleótidos mediante el uso de ensayos de PCR cuantitativos.
21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
Evaluación de la cantidad de proteínas CFTR maduras en las condiciones ensayadas.
Periodo de tiempo: 21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
Ese parámetro se cuantificará en comparación con el efecto de control de oligonucleótidos mediante el uso de ensayos de transferencia Western.
21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
Evaluación de la actividad del canal CFTR en las condiciones probadas.
Periodo de tiempo: 21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
Ese parámetro se cuantificará en comparación con el efecto de control de oligonucleótidos mediante el uso de ensayos electrofisiológicos (cámara de Ussing).
21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
Aumento de la función del canal CFTR utilizando moduladores ONB-CFTR y CFTR (correctores y/o potenciadores) en las condiciones probadas.
Periodo de tiempo: 21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)
El aumento se evaluará en comparación con el efecto de control de oligonucleótidos mediante el uso de ensayos electrofisiológicos (cámara de Ussing).
21 días después del cambio de epitelio aire-líquido (es decir, diferenciación completa)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University Hospital, Montpellier

Colaboradores

Hôpital Cochin
Hôpital Necker-Enfants Malades
Foch Hospital, Suresnes, FRANCE

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

30 de marzo de 2022

Finalización primaria (Estimado)

30 de septiembre de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

30 de septiembre de 2027

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

6 de septiembre de 2021

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de octubre de 2021

Publicado por primera vez (Actual)

29 de octubre de 2021

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

7 de noviembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de noviembre de 2023

Última verificación

1 de noviembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • RECHMPL20_0423
  • 2020-A03529-30 (Otro identificador: ANSM)

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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