Saroglitazar Magnesium primaarisen sapen kolangiitin hoitoon (EPICS-III)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet tai naiset, 18–75-vuotiaat, molemmat mukaan lukien seulonnassa.

2. Potilaat, jotka ovat saaneet ursodeoksikoolihappoa (UDCA) vähintään 12 kuukauden ajan terapeuttisella annoksella (vähintään 13 mg/kg päivässä) ja vakaalla annoksella 6 kuukauden ajan ennen seulontakäyntiä ja joiden ALP on ≥ 1,67 x ULN.

   TAI Koehenkilöt, jotka eivät siedä UDCA:ta eivätkä ole saaneet UDCA:ta vähintään 3 kuukauteen ennen seulontapäivää ja joiden ALP on ≥ 1,67 x ULN.

3. Vahvistetun PBC-diagnoosin historia, joka perustuu American Association for the Study of the Liver Disease [AASLD] ja European Association for Study of the Liver [EASL] käytännön ohjeisiin, minkä osoittaa vähintään 2 seuraavista kolmesta diagnostisesta tekijästä:

   1. Aiemmin kohonneita ALP-tasoja vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa
   2. Koehenkilöillä tulee olla positiivinen anti-mitokondriaaliset vasta-aineet (AMA) TAI jos AMA on negatiivinen tai matalassa tiitterissä (< 1:80), koehenkilöillä tulee olla PBC-spesifisiä vasta-aineita (anti-GP210 ja/tai anti-SP100 ja/tai vasta-aineet tärkeimpiä M2-komponentteja vastaan ​​[PDC-E2, 2-oksoglutaarihappodehydrogenaasikompleksi])
   3. PBC:n mukainen maksabiopsia
4. ALP ≥ 1,67 x ULN sekä käynnillä 1 että 2 ja < 30 %:n vaihtelu käynnin 1 ja käynnin 2 välillä
5. Kokonaisbilirubiini < 2 x ULN seulonnassa (käynti 1)
6. On annettava kirjallinen tietoinen suostumus ja suostuttava noudattamaan koepöytäkirjaa

Poissulkemiskriteerit:

1. 2 tavanomaista alkoholijuomaa päivässä miehille ja 1 tavallinen alkoholijuoma päivässä naisille vähintään 3 peräkkäisen kuukauden ajan (12 peräkkäistä viikkoa) 5 vuoden sisällä ennen seulontaa (Huomautus: 1 yksikkö = 12 unssia olutta, 4 unssia viiniä tai 1 unssi väkevää alkoholia/väkevää viinaa).

2. Muiden samanaikaisten maksasairauksien historia tai esiintyminen seulonnassa:

   1. Krooninen hepatiitti B- tai C-virusinfektio (HBV, HCV). (Huomautus: Jos potilasta on kuitenkin hoidettu HCV-infektion vuoksi ja hän on parantunut yli 2 vuoden ajan seulonnasta, tällaiset henkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen)
   2. Primaarinen sklerosoiva kolangiitti (PSC).
   3. Alkoholinen maksasairaus.

   4. Autoimmuunihepatiitti (AIH), joka viittaa PBC:hen ja päällekkäisyysoireyhtymään.

      Huomautus: Pariisin kriteereitä käytetään yleisesti määrittämään AIH:n piirteitä sisältävän PBC:n läsnäolo, ja EASL ja AASLD ovat hyväksyneet ne. Näiden kriteerien mukaan potilaalla, jolla on PBC, voidaan tehdä diagnoosi seuraavasti:

      Vähintään kaksi seuraavista:

      I. ALP > 2 x ULN tai GGT > 5 x ULN. II. AMA > 1:40. III. Florid-sappitiehyen vaurio histologiassa. JA

      Ainakin kaksi seuraavista kolmesta ominaisuudesta:

      I. ALT > 5 x ULN. II. Immunoglobuliini G:n seerumin tasot > 2 x ULN tai sileän lihaksen autovasta-ainepositiivinen.

      III. Kohtalainen tai vaikea rajapinnan hepatiitti histologiassa.

   5. Hemokromatoosi.
   6. Alkoholiton steatohepatiitti (NASH) historiallisessa biopsiassa.
3. Kirroosi, johon liittyy komplikaatioita, mukaan lukien anamneesi tai esiintyminen: spontaani bakteeriperäinen peritoniitti, hepatosellulaarinen syöpä, enkefalopatia, tunnetut suuret ruokatorven suonikohjut tai aiempi suonikohjujen verenvuoto ja aktiivinen tai aiempi hepatorenaalinen oireyhtymä seulonnassa.
4. Kliinisesti hiljainen kompensoitu kirroosi (seulonnassa), joka määritellään (a) nodulaariseksi maksan ääriviivaksi vatsan kuvantamisella, jossa on vähintään yksi merkki maksan toimintahäiriöstä (> ULN INR tai < LLN seerumin albumiini); tai (b) pitkittynyt INR (> ULN) ja vähentynyt albumiini (< LLN); tai (c) verihiutaleiden määrä ULN tai seerumin albumiini < LLN.
5. Lääketieteelliset sairaudet, jotka voivat aiheuttaa ALP:n ei-hepaattista nousua (esim. Pagetin tauti) tai jotka voivat lyhentää eliniän odotetta alle 2 vuoteen, mukaan lukien tunnetut syövät.
6. Tiatsolidiinidionien tai fibraattien käyttö (12 viikon sisällä ennen seulontaa).
7. Obetikolihapon (OCA), atsatiopriinin, syklosporiinin, metotreksaatin, mykofenolaatin, pentoksifylliinin, budesonidin ja muiden systeemisten kortikosteroidien käyttö (Huomaa: Prednisonin annos ei saa olla yli 10 mg päivässä); mahdollisesti maksatoksiset lääkkeet (mukaan lukien α-metyylidopa, natriumvalproiinihappo, isoniatsidi tai nitrofurantoiini) (12 viikon sisällä ennen seulontaa).
8. Sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka ovat tunnettuja CYP2C8-estäjiä/substraattia 4 viikon sisällä ennen seulontaa (katso Liitteestä 7 luettelo tunnetuista CYP2C8-estäjistä/substraatti).
9. Suolistokirurgia (ruoansulatuskanavan [bariatrinen] leikkaus edellisen vuoden aikana tai maha-suolikanavan leikkaus (lihavuuden bariatrinen leikkaus, laaja ohutsuolen resektio) tai ortotooppinen maksansiirto (OLT) tai OLT:n luettelossa).
10. Tyypin 1 diabetes mellitus.

11. Epästabiilit sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien:

    1. Epästabiili angina pectoris (eli uudet tai pahenevat sepelvaltimotaudin oireet 12 viikkoa ennen seulontaa ja koko seulontajakson ajan), akuutti sepelvaltimotauti 24 viikkoa ennen seulontaa ja koko seulontajakson ajan, akuutti sydäninfarkti 12 viikkoa ennen seulonta ja koko seulontajakson ajan tai New York Heart Association -luokan (III - IV) sydämen vajaatoiminta tai paheneva sydämen vajaatoiminta tai sepelvaltimointerventio 24 viikkoa ennen seulontaa ja koko seulontajakson ajan.
    2. Aiemmat/nykyiset epästabiilit sydämen rytmihäiriöt.
    3. Hallitsematon verenpaine seulonnassa.
    4. Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 24 viikon aikana ennen seulontaa.
12. Aiempi kallonsisäinen verenvuoto, arteriovenoosinen epämuodostuma, verenvuotohäiriö, hyytymishäiriöt tai seulontaveritestit, jotka tutkijan mielestä viittaavat muuttuneeseen hyytymiskykyyn (esim. PT, INR, aPTT) seulonnassa.

13. Hallitsematon kilpirauhasen toimintahäiriö

    1. Hallitsematon kilpirauhasen liikatoiminta: määritellään mitä tahansa aiempia kilpirauhasen liikatoimintaa, jota ei ole joko hoidettu radioaktiivisella jodilla ja/tai leikkauksella tai jota on hoidettu radioaktiivisella jodilla ja/tai leikkauksella, mutta joka on vaatinut jatkuvaa tai ajoittaista kilpirauhashormonisynteesin estäjien käyttöä ( eli metimatsoli tai propyylitiourasiili) 24 viikon aikana ennen seulontaa.
    2. Hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta: määritellään kilpirauhashormonikorvaushoidon aloittamiseksi tai korvaushoidon annoksen muutoksiksi seulontaa edeltäneiden 12 viikon aikana.
14. Aiemmat myopatiat tai todisteet aktiivisesta lihassairaudesta, jotka osoitettu CPK:lla ≥ 5 x ULN seulonnassa.
15. Koehenkilöt, joiden ALT-, AST- tai ALP-arvot ylittävät yli 50 % käynnillä 2 verrattuna käyntiin 1. Huomautus: Jos ALT-, AST- tai ALP-arvot käynnillä 2 ylittävät yli 50 % käynnillä 1, niin kolmasosa arvo mitataan (1-2 viikon sisällä) trendin arvioimiseksi. Jos kolmas arvo osoittaa jatkuvaa kasvua ≥ 10 %, koehenkilöä ei pidetä kelvollisena satunnaistukseen.

16. Mikä tahansa seuraavista laboratorioarvoista seulonnassa:

    1. Verihiutaleet < 100 × 109/l
    2. Albumiini < 3,2 g/dl
    3. eGFR < 60 ml/min/1,73 m2
    4. ALP > 10 x ULN
    5. ALT tai AST > 250 U/L
17. Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen ja minkä tahansa muun tutkimuslääkkeen vastaanottaminen (12 viikon sisällä ennen satunnaistamista tutkimuksen loppuun asti).
18. Pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana ja/tai aktiivinen kasvain, lukuun ottamatta parantunutta pinnallista ei-melanooma-ihosyöpää.
19. Saroglitazar Magnesiumin vasta-aiheet tai sairaudet, jotka vaikuttavat kykyyn arvioida Saroglitazar Magnesiumin vaikutuksia.
20. Tunnettu allergia, herkkyys tai intoleranssi tutkimuslääkkeelle, vertailuaineelle tai valmisteen aineosille.

21. Raskauteen liittyvät poikkeukset, mukaan lukien:

    1. Raskaana oleva/imettävä nainen (mukaan lukien positiivinen raskaustesti seulonnassa).
    2. Hedelmällisille naisille ja miehille, EI käytetä tehokkaita ehkäisymenetelmiä (kuten kohdunsisäistä laitetta tai muuta mekaanista ehkäisymenetelmää kondomilla tai kalvolla ja siittiöiden torjunta-aineella) koko tutkimuksen ajan. Miespuolisten koehenkilöiden on käytettävä ehkäisytoimenpiteitä (kondomi ja siittiöiden torjunta-aine) tutkimuksen aikana joko miespuolisen osallistujan tai hänen naispuolisen kumppaninsa toimesta. (Huomaa: Mukaan ilmoittautuneet naiset on muutoin steriloitava kirurgisesti vähintään 24 viikon ajan ennen seulontaa tai postmenopausaalia, mikä määritellään 52 viikolle ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä tai seksuaalisen pidättymisen jälkeen.)
22. Aiemmat tai muut todisteet vakavasta sairaudesta tai muista tiloista, jotka tekisivät tutkijan tutkijan mielestä sopimattoman tutkimukseen (kuten huonosti hallittu psykiatrinen sairaus, HIV, sepelvaltimotauti tai aktiiviset maha-suolikanavan sairaudet, jotka saattavat häiritä lääkkeen imeytyminen).