Étude de preuve de concept contrôlée contre placebo pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de Lanifibranor seul et en association avec l'inhibiteur du SGLT2 EmpaGliflozine chez des patients atteints de NASH et de diabète sucré de type 2 (LEGEND)

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
2. Diagnostic de NASH, basé sur l'histologie ou ct1>875msecs par LiverMuliScan lors du dépistage
3. HbA1c au dépistage ≥ 7,0 et ≤ 10,0 %, sous régime seul, ou sous traitement par metformine et/ou inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-IVi). Les deux avec des doses stables pendant 3 mois
4. Test de grossesse négatif au dépistage pour les femmes en âge de procréer ou au moins deux ans après la ménopause.

Critère d'exclusion:

Liés au foie :

1. Causes documentées de maladie hépatique chronique autre que la NASH
2. Cirrhose du foie histologiquement documentée (stade de fibrose F4)
3. Antécédents ou diagnostic actuel de carcinome hépatocellulaire (CHC)
4. Antécédents ou planification de greffe de foie
5. Antécédents documentés d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
6. ALT ou AST > 5 × limite supérieure de la normale (LSN)

7. Fonction hépatique anormale telle que définie par l'évaluation du laboratoire central :

   Albumine < LLN INR ≥ 1,3 (sauf si le patient est sous anticoagulants)

   Taux de bilirubine totale ≥ 1,3 mg/dL (22,2 µmol/L) (les patients ayant des antécédents documentés de syndrome de Gilbert peuvent être recrutés si la bilirubine directe se situe dans la plage de référence normale)

8. Hémoglobine < 110 g/L (11 g/dL) pour les femmes et < 120 g/L (12 g/dL) pour les hommes
9. GB < LLN
10. Numération plaquettaire < 150 000/µL
11. ALP > 2 × LSN
12. Patient recevant actuellement un traitement approuvé pour la NASH ou l'obésité
13. Antécédents actuels ou récents (< 5 ans) de consommation importante d'alcool

14. Administration de médicaments connus pour produire une stéatose hépatique dans les 6 mois précédant le dépistage.

    Lié au diabète :

15. Diabète sucré autre que de type 2
16. Acidocétose diabétique au dépistage
17. Traitement actuel avec des agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA), de l'insuline ou une sulfonylurée ou un traitement au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage

18. Patients sous pioglitazone au cours des 12 derniers mois précédant le dépistage. Patients sous metformine, DPP-IVi, diurétiques thiazidiques ou furosémidiques, bêta-bloquants ou autres médicaments chroniques ayant des effets indésirables connus sur les niveaux de tolérance au glucose, sauf à des doses stables au cours des 3 derniers mois

    Lié à l'obésité :

19. IMC>45 kg/m2 au dépistage

20. Introduction d'un médicament anti-obésité ou d'une chirurgie bariatrique restrictive au cours des 12 derniers mois avant le dépistage ou la chirurgie bariatrique planifiée jusqu'à la semaine 24.

    Cardiovasculaire :

21. Antécédents ou troubles du rythme cardiaque instables actuels
22. Insuffisance cardiaque instable
23. Hypertension non contrôlée

24. AVC ou accident ischémique transitoire

    Sécurité générale:

25. Maladies systémiques ou majeures importantes autres qu'une maladie hépatique et une maladie pulmonaire, une transplantation d'organe, une maladie psychiatrique grave, qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient un traitement par lanifibranor et/ou un suivi adéquat
26. Insuffisance rénale mesurée par la valeur estimée du débit de filtration glomérulaire (eGFR) < 60 mL/min
27. Traitement concomitant avec des agonistes PPAR-⍺ (fibrates)
28. Avoir une hypersensibilité connue à l'un des IMP
29. Exposition antérieure au lanifibranor ou à l'empagliflozine
30. Grossesse/allaitement en cours
31. Implant métallique de toute sorte qui empêche l'examen IRM
32. Participation à tout essai clinique d'un médicament / dispositif expérimental approuvé ou non approuvé dans les 3 mois suivant le dépistage ou cinq demi-vies du médicament expérimental à partir du dépistage.